内因性免疫

内因性免疫とは、細胞ベースの抗ウイルス防御機構、特に真核生物のレトロウイルスを標的とする遺伝子コード化タンパク質のセットを指します。適応免疫や自然免疫エフェクターとは異なり、内因性免疫タンパク質は通常一定レベルで発現し、ウイルス感染を迅速に停止させます。内因性抗ウイルス免疫とは、ウイルスの複製と組み立てを直接制限し、特定のクラスまたは種のウイルスに対して細胞を非許容にする自然免疫の一種を指します。内因性免疫は、特定の細胞タイプに既に存在する制限因子によって付与されますが、これらの因子はウイルス感染によってさらに誘導される可能性があります。内因性ウイルス制限因子は特定のウイルス成分を認識しますが、インターフェロンやその他の抗ウイルス分子を誘導して間接的にウイルス感染を阻害する他のパターン認識受容体とは異なり、内因性抗ウイルス因子はウイルスの複製を即座に直接ブロックします。^[1]

背景

真核生物は数百万年もの間、ウイルス感染にさらされてきました。自然免疫系と獲得免疫系の発達は、感染と闘うことの進化的重要性を反映しています。しかし、一部のウイルスは従来の免疫機構に対して非常に致命的または難治性であることが判明しており、それらと戦うために特定の遺伝的にコード化された細胞防御機構が進化してきました。内因性免疫は、常に活性であり、特定のウイルスまたはウイルス分類群による感染をブロックするように進化した細胞タンパク質で構成されています。^[2]

内因性免疫が強力な抗ウイルス防御機構として認識されたのは最近の発見であり、ほとんどの免疫学のコースやテキストではまだ議論されていません。内因性免疫がもたらす防御の範囲はまだ不明ですが、内因性免疫は最終的には、伝統的に二分されている免疫システムの第 3 の部門と見なされる可能性があります。^{[引用が必要]}

免疫システムとの関係

内因性免疫は、免疫システムの 2 つの伝統的な分野 (適応免疫と自然免疫) の側面を組み合わせたものですが、メカニズムは異なります。自然細胞免疫は、Toll 様受容体(TLR) またはパターン認識受容体を使用してウイルス感染を認識します。TLR は病原体関連分子パターン(PAMP)を感知し、非特異的な抗ウイルスタンパク質の発現を引き起こします。一方、内因性免疫タンパク質は、ウイルス認識とウイルス弱毒化のメカニズムの両方において特異的です。ただし、自然免疫と同様に、内因性免疫システムは同じ病原体による繰り返しの感染に対して異なる反応を示すことはありません。また、適応免疫と同様に、内因性免疫は、特にレトロウイルスなどの単一のタイプまたはクラスの病原体に特化しています。^{[出典が必要]}

感染を感知して初めて活性化する適応免疫や自然免疫とは異なり（適応免疫の場合は効果が出るまでに数週間かかることもあります）、内因性免疫タンパク質は恒常的に発現し、ウイルスの侵入後すぐに感染を遮断する準備ができています。これはレトロウイルス感染において特に重要です。なぜなら、ウイルスは侵入と逆転写後すぐに宿主ゲノムに組み込まれ、大部分が不可逆的だからです。^[^要出典^]

感染中は内因性免疫媒介タンパク質の産生を増加させることができないため、細胞が高レベルのウイルスに感染すると、これらの防御は飽和し、効果がなくなる可能性があります。^{[引用が必要]}

標準的な内因性免疫タンパク質の活性

TRIM5α（三者相互作用モチーフ5、スプライスバリアントα）は、ヒト免疫不全ウイルス（HIV）およびサル免疫不全ウイルス（SIV）との関連から、最も研究されている内因性免疫タンパク質の1つです。この恒常的に発現するタンパク質は、侵入したレトロウイルスのカプシドタンパク質を認識し、未知のメカニズムによりウイルスの脱殻と逆転写を防止します。アカゲザルのTRIM5αバリアントはHIV感染を認識して防止することができ、一方ヒトTRIM5αタンパク質はSIV感染を防ぐことができます。この変異は、HIVとSIVがそれぞれヒトとサルに感染する理由を説明するのに役立ち、現在のアカゲザル集団の祖先の間で現在HIVと呼ばれているものが以前に流行したことを反映していると考えられます。 ^[3]
APOBEC3G (アポリポタンパク質編集複合体 3 G) は、HIV 感染を阻害する別の内因性免疫タンパク質です。APOBEC3G は一本鎖DNAに対するシチジン脱アミノ化酵素で、逆転写中にシチジン塩基対をランダムにウラシルに変化させることで HIV ゲノムに転座変異を導入します。これによって必ずしもウイルスの組み込みが阻止されるわけではありませんが、結果として生じる子孫ウイルスゲノムは変異に満ちすぎて生存できません。APOBEC3G の発現は HIV vif タンパク質によって阻害され、ユビキチン/プロテアソームシステムを介して分解を誘導します。Vif は実際には人間の内因性免疫を利用して、APOBEC3G ポリユビキチン化の程度を調整し、HIV-1 にすでに存在する遺伝的変異性 (変異を起こしやすい逆転写酵素による) を増強します。したがって、VifはAPOBEC3Gを介して作用し、HIV-1の病因におけるエスケープ変異体の生成の可能性を高めます。HIVΔvif欠失変異体が生成されると、細胞に感染することはできますが、APOBEC3Gの作用により生存できない子孫ウイルスが生成されます。^[4]

マウス白血病ウイルス(MLV)、単純ヘルペスウイルス(HSV)、ヒトサイトメガロウイルス(HCMV)をブロックする他の内因性免疫タンパク質が発見されています。上記の APOBEC3G の場合のように、多くの場合、ウイルスはこれらのタンパク質の作用を阻害するメカニズムを進化させています。別の例としては、細胞タンパク質 Daxx があります。これはウイルスプロモーターをサイレンシングしますが、感染初期には活性 HCMV タンパク質によって分解されます。^[5]

参考文献

^ Yan N、Chen ZJ (2012年2月)。「内因性抗ウイルス免疫」。ネイチャー免疫学。13 ( 3 ): 214–22。doi :10.1038/ni.2229。PMC 3549670。PMID 22344284。
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^ Stremlau M、Owens CM、Perron MJ、Kiessling M、Autissier P、Sodroski J (2004 年 2 月)。「細胞質小体成分 TRIM5alpha が旧世界ザルの HIV-1 感染を抑制する」。Nature . 427 ( 6977 ) : 848–53。Bibcode :2004Natur.427..848S。doi : 10.1038/nature02343。PMID 14985764。S2CID 1801120 。
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^ Saffert RT、Kalejta RF (2006 年 4 月)。「Daxx によって媒介される細胞内在性免疫防御の不活性化は、ヒトサイトメガロウイルス pp71 タンパク質がウイルス前初期遺伝子発現を刺激するメカニズムである」。J . Virol . 80 (8): 3863–71. doi :10.1128/JVI.80.8.3863-3871.2006. PMC 1440479. PMID 16571803 。

[1] Yan N、Chen ZJ (2012年2月)。「内因性抗ウイルス免疫」。ネイチャー免疫学。13 ( 3 ): 214–22。doi :10.1038/ni.2229。PMC 3549670。PMID 22344284。

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[pmid12167863-4] Sheehy AM、Gaddis NC、Choi JD、Malim MH (2002 年 8 月)。「HIV-1 感染を阻害し、ウイルスの Vif タンパク質によって抑制されるヒト遺伝子の分離」。Nature . 418 ( 6898 ) : 646–50。Bibcode : 2002Natur.418..646S。doi :10.1038/nature00939。PMID 12167863。S2CID 4403228。

[pmid16571803-5] Saffert RT、Kalejta RF (2006 年 4 月)。「Daxx によって媒介される細胞内在性免疫防御の不活性化は、ヒトサイトメガロウイルス pp71 タンパク質がウイルス前初期遺伝子発現を刺激するメカニズムである」。J . Virol . 80 (8): 3863–71. doi :10.1128/JVI.80.8.3863-3871.2006. PMC 1440479. PMID 16571803 。