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| 臨床データ | |
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| その他の名前 | TOK-001; VN/124-1; 17-(1H-ベンズイミダゾール-1-イル)アンドロスタ-5,16-ジエン-3β-オール |
投与経路 | 経口摂取 |
| 識別子 | |
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| CAS番号 |
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| パブケム CID |
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| ケムスパイダー |
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| ユニ |
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| ケッグ |
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| CompTox ダッシュボード ( EPA ) |
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| ECHA 情報カード | 100.233.599 |
| 化学および物理データ | |
| 式 | Ｃ２６Ｈ３２Ｎ２Ｏ |
| モル質量 | 388.555 グラムモル−1 |
| 3Dモデル（JSmol） |
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ガレテロン（開発コード名TOK-001、VN/124-1）は、東海製薬が前立腺がんの治療薬として開発中だったステロイド性抗アンドロゲン薬です。[1]ガレテロンには、アンドロゲン受容体拮抗薬、アンドロゲン受容体ダウンレギュレーター、[ 2]およびCYP17A1阻害剤[3]として作用するユニークな3つの作用機序があります。CYP17A1阻害剤として、ガレテロンは17α-ヒドロキシラーゼよりも17,20-リアーゼに対して選択性を示します。[5 ]
前立腺癌治療薬アビラテロンとその類似体ガレテロンは、Δ5,3β-ヒドロキシステロイドです。これら2つの薬剤の構造は、内分泌系の3β-ヒドロキシステロイド脱水素酵素（3βHSD）の内因性ステロイド基質（コレステロール、デヒドロエピアンドロステロン、プレグネノロン）と同一です。これらの薬剤は両方とも、経口投与後短期間で3βHSDによって3-オキソ-Δ4-ステロイドに代謝されることが報告されています。最初の代謝物である3-オキソ-Δ4-アビラテロンは、アビラテロンよりも強力な抗前立腺癌特性を持ち、ガレテロン代謝物（3-オキソ-Δ4-ガラテロン）は親化合物に匹敵する活性を持ちます。さらに、これら2つの代謝物は内分泌系の5α-還元酵素（5α-SRD）によって代謝され、さらに5つの生物学的に不活性な代謝物になります。[6]ガレテロンはげっ歯類における経口バイオアベイラビリティが低いことが知られています。ガレテロンの薬物動態特性（経口吸収および代謝半減期）が低いことが、臨床的に問題となる理由である可能性があります。
ガレテロンは、アビラテロン酢酸塩とともに、デヒドロエピアンドロステロンやその他のステロイドや化合物の硫酸化に関与する硫酸基転移酵素（SULT2A1、SULT2B1b、SULT1E1 ）の阻害剤として同定されており、 Ki値はマイクロモル未満の範囲です。[7]
臨床開発
ガレテロンは、AR-V7発現転移性去勢抵抗性前立腺がんに対する第III相臨床試験（ARMOR3-SV）でエンザルタミドと比較されていた。[8] [9]東海製薬は、データモニタリング委員会が試験がエンドポイントを達成する可能性が低いと判断した後、2016年7月26日にARMOR3-SVの中止を発表した。[10]同社は2016年8月22日、第II相拡大試験（ARMOR2）の中止も発表した。[11]
2017年8月、東海製薬はガレテロンの開発を中止した。[1] 2018年12月17日、エデュケーショナル・アンド・サイエンティフィックLLC（ESL）がメリーランド大学ベンチャーズと共同でこの薬を開発すると発表された。[12] [13] [14]
参考文献
- ^ ab "Galeterone - Eledon Pharmaceuticals". AdisInsight . Springer Nature Switzerland AG.
- ^ Vasaitis T、Belosay A、Schayowitz A、Khandelwal A、Chopra P、Gediya LK、他 (2008 年 8 月)。「アンドロゲン受容体の不活性化は、前立腺がんにおける 17{alpha}-ヒドロキシラーゼ/17,20-リアーゼ阻害剤 3beta-ヒドロキシ-17-(1H-ベンズイミダゾール-1-イル)アンドロスタ-5,16-ジエンの抗腫瘍効果に寄与する」。分子がん治療学。7 (8): 2348–2357。doi :10.1158/ 1535-7163.MCT -08-0230。PMC 2643345。PMID 18723482。
- ^ Handratta VD、Vasaitis TS、Njar VC、Gediya LK、Kataria R、Chopra P、他 (2005 年 4 月)。「新規 C-17 ヘテロアリールステロイド CYP17 阻害剤/抗アンドロゲン: 合成、in vitro 生物活性、薬物動態、LAPC4 ヒト前立腺癌異種移植モデルにおける抗腫瘍活性」。Journal of Medicinal Chemistry。48 ( 8): 2972–2984。doi :10.1021/jm040202w。PMID 15828836 。
- ^ Brawer MK (2008). 「去勢抵抗性前立腺がんの新しい治療法：2008年5月30日～6月3日、イリノイ州シカゴで開催された第44回米国臨床腫瘍学会年次総会のハイライト」Reviews in Urology . 10 (4): 294–296. PMC 2615106. PMID 19145273 .
- ^ Yin L、Hu Q (2014 年 1 月)。「CYP17 阻害剤 - アビラテロン、C17,20- リアーゼ阻害剤、マルチターゲット剤」。Nature Reviews 。泌尿器科。11 (1): 32–42。doi : 10.1038 /nrurol.2013.274。PMID 24276076。S2CID 7131777。
- ^ アルヤマニ M、リー Z、バーク M、リー J、タン J、ウパディヤイ S、オーカス RJ、シャリフィ N (2017 年 7 月)。 「ガレテロンのステロイド生成代謝は生化学的活性の多様性を明らかにする」。細胞ケミカルバイオロジー。24 (7): 825–832.e6。土井：10.1016/j.chembiol.2017.05.020。PMC 5533090。PMID 28648378。
- ^ Yip CK、Bansal S、Wong SY、Lau AJ（2018年4月）。「ヒト肝細胞質、SULT2A1、SULT2B1b、およびSULT1E1によって触媒されるデヒドロエピアンドロステロンスルホン化の阻害剤としてのガレテロンとアビラテロンの同定」。 薬物代謝および体内動態。46 （4）：470–482。doi ：10.1124/dmd.117.078980。PMID 29436390。
- ^ ClinicalTrials.govの「アンドロゲン受容体スプライスバリアント 7 mRNA (AR-V7) 転移性 CRPC の男性におけるガレテロンとエンザルタミドの比較研究」の臨床試験番号NCT02438007
- ^ Silberstein JL、Taylor MN、Antonarakis ES (2016 年 4 月)。「前立腺がんにおける現代のアンドロゲン軸療法に対する反応と抵抗性の分子指標に関する新たな知見」。Current Urology Reports。17 ( 4 ) : 29。doi : 10.1007 /s11934-016-0584-4。PMC 4888068。PMID 26902623。
- ^ 「東海製薬、臨床アップデートを発表」（プレスリリース）。2016年7月26日。
- ^ 「東海ファーマ、主力製品候補ガレテロンで流動的、前立腺がん中期研究への登録中止、株価は時間外取引で23%下落（NASDAQ:ELDN）」。Seeking Alpha。2016年8月22日。
- ^ 「ロウ社、新たな抗がん剤の臨床試験で新契約を締結」Stock Gitter。
- ^ 「Educational & Scientific, LLC とメリーランド大学ボルチモア校、前立腺がんの新たな治療法開発のライセンス契約を通じて関係を拡大」BioSpace 2018年12月17日 2019年4月3日閲覧。
- ^ 「ジャマイカ・オブザーバー：ロウ氏とチーム、前立腺がん治療薬のさらなる開発のライセンスを取得」www.umventures.org 。 2019年4月3日閲覧。