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| GP84 について | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| 識別子 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| エイリアス | GPR84、EX33、GPCR4、Gタンパク質共役受容体84 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：606383; MGI : 1934129;ホモロジーン: 41370;ジーンカード：GPR84; OMA :GPR84 - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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推定Gタンパク質共役受容体84は、ヒトではGPR84遺伝子によってコードされるタンパク質である。[5] [6]
発見
GPR84 (EX33) は、2 つのグループによってほぼ同時に説明されました。1 つは、ドイツ、ハンブルクの Zentrum fur Molekulare Neurobiologie の Timo Wittenberger グループ (Wittenberg T. et al.) で、もう 1 つは、英国、ホーシャムの Novartis Horsham Research Centre の Gabor Jarai グループです。彼らの論文では、GPC 受容体ファミリーの 5 つの新しいメンバーの配列と発現プロファイルが説明されています。その 1 つが、これまでで唯一の GPCR サブファミリーを表す GPR84 でした。
遺伝子
Hgpr84は染色体12q13.13に位置し、そのコード配列はイントロンによって中断されない。[5]
タンパク質
ヒトおよびマウスのGPR84 ORFは両方とも、85%の同一性を持つ396アミノ酸残基長のタンパク質をコードしており、そのため相同遺伝子とみなされています。[5] hgpr84は、ノーザンブロット分析により、脳、心臓、筋肉、結腸、胸腺、脾臓、腎臓、肝臓、腸、胎盤、肺、および白血球で約1.5 kbの転写産物として発見されました。さらに、心臓で1.2 kbの転写産物、筋肉で1.3 kbの強いバンドが検出されました。異なる脳領域のノーザンブロットにより、延髄と脊髄で1.5 kbの転写産物が最も強く発現していることが明らかになりました。黒質、視床、および脳梁ではやや少ない転写産物が見つかりました。1.5 kbのバンドは他の脳領域でも見られましたが、非常に低いレベルでした。 hgpr84に対応するESTクローンは、B細胞（白血病）、神経内分泌肺、ミクログリア細胞[7]および脂肪細胞[8]から得られました。発現プロファイルのより詳細な説明は、www.genecards.orgで見つけることができます。GPR84の休止時の発現は通常低いですが、炎症では非常に誘導されます。好中球での発現は、LPS刺激で増加し、 GM-CSF刺激で減少します。LPS誘導によるGPR84の上方制御は、デキサメタゾン前処理には敏感ではありませんでした。FcRγ鎖KOマウス由来の樹状細胞では、GPR84の下方制御もありました。[9]ミクログリア細胞では、インターロイキン-1（IL-1）および腫瘍壊死因子α （TNFα）によるGPR84の誘導も実証されました。[7] IL-1βによる24時間の処理も、健常者のPBMCにおけるGPR84の発現を5.8倍に増加させた。[要出典]。Th1またはTh2分化を促進するサイトカインの有無で培養されたヒト臍帯血Tヘルパー細胞の転写動態が研究された。GPR84はTh1特異的サブセット遺伝子に属することが判明した。[10]一方、別の出版物では、GPR84はむしろCCL1関連のTh2型遺伝子であると示唆されている。[11]
GPR84は、 LPS刺激後にマクロファージと好中球顆粒球の両方でアップレギュレーションされました。 [12] LPS刺激だけでなく、ブドウ球菌エンテロトキシンBも、刺激を受けた単離ヒト白血球上のGPR84発現を、未感作白血球の発現と比較して 50倍増加させるのに十分でした。 [13]日本脳炎ウイルス感染後のウイルス感染も、マウスの脳内でGPR84発現を2〜4.5％増加させました。[14]
マウスのリソソーム酸性リパーゼ（Lal-/-）を除去すると、骨髄中の骨髄前駆細胞の調節不全から生じる骨髄由来抑制細胞（MDSC）の異常な増殖（血液中の40%超、骨髄中の70%超）につながった。Lal-/-マウスのLy6G + MDSCはT細胞に対して強力な免疫抑制を示し、これが生体内でのT細胞の増殖と機能の障害に寄与する。Lal-/-マウスのMDSCではGPR84が9.1倍上方制御されていた。GPR84は通常、骨髄細胞で低レベルで発現し、マクロファージまたはミクログリア細胞をLPS、TNFα、またはPMAで刺激することで生体外で誘導できる。可逆的なクプリゾン誘発性脱髄疾患マウスモデルの脱髄期にもGPR84の発現上昇が観察された。最後に、GPR84の発現は、ヒト多発性硬化症患者の脳内の正常に見える白質とプラークの両方で増加していることも示されています。GPR84の発現は、臨床疾患の発症前に実験的自己免疫性脳脊髄炎から採取したマウスの全脳サンプルで増加しています。 [15]培養されたミクログリアでは、模擬爆風過圧に反応してGPR84の発現が2.9倍に増加しました。[16]老齢TgSweマウスを外傷性脳損傷にさらすと、GPR84は6.3倍にアップレギュレーションされました。[17] LDLR-/-マウスの大動脈アテローム性動脈硬化病変から分離されたM1型マクロファージでは、西洋型の食事を与えられたGPR84の発現が49.9倍に増加しました。[18] GPR84はサイトカインの発現を制御する上で重要であり、GPR84-/-マウスのCD4+ T細胞は抗CD3抗体および抗CD28抗体の存在下でIL-4分泌の増加を示します。[19] GPR84はRAW264.7細胞におけるLPS誘導性IL12p40分泌を増強します。[20] Nagasawaらによる最近の研究では、3T3-L1脂肪細胞をRAW264.7細胞と共培養し、この潜在的な相互作用を調べました。[8]RAW264.7 共培養により 3T3-L1 脂肪細胞における GPR84 発現が増加し、カプリン酸とのインキュベーションにより TNFα 誘導性アディポネクチン放出が抑制される。アディポネクチンは、インスリン感受性や脂質分解など、グルコースおよび脂肪酸に関連する多くの代謝プロセスを調節する。さらに、高脂肪食は GPR84 発現を増加させる可能性がある。著者らは、GPR84 が糖尿病と肥満の関係を説明する可能性があると示唆している。脂肪細胞はマクロファージの存在下で脂肪酸を放出するため、GPR84 発現増加とその刺激のループにより、調節ホルモンの放出が防止される。GPR84 に関する研究はまだ非常に初期段階であり、病態生理学および免疫調節の文脈で拡大する必要がある。食物摂取における GPR84 の役割も推測する人もいる。 GPR84は胃体粘膜に発現しており、この受容体は食物摂取の重要な管腔センサーとなり、腸内分泌細胞に発現している可能性が最も高く、そこでインクレチン、グルカゴン様ペプチド（GLP）1、2などのペプチドホルモンの放出を刺激します。[21]
リガンド
GPR84のリガンドは、炎症と脂肪酸の感知または調節との関係も示唆している。炭素鎖長がC9～C14の中鎖遊離脂肪酸（FFA）。カプリン酸（C10:0）、ウンデカン酸（C11:0）、ラウリン酸（C12:0）は、GPR84の最も強力な[20]内因性アゴニストである。LPSによって単球/マクロファージに誘導される短鎖および長鎖の飽和および不飽和FFAによっては活性化されない。さらに、単球/マクロファージにおけるGPR84の活性化は、濃度依存的にLPS刺激によるIL-12 p40産生を増幅する。[20] IL-12は、Tヘルパー1応答を誘導および維持し、Tヘルパー2応答を阻害することで、細胞性免疫を促進して病原体を根絶する上で重要な役割を果たしている。[20]中鎖FFAはフォルスコリン誘導性cAMP産生を阻害し、GPR84依存的に[35S]GTPgammaS結合を刺激した。GPR84における中鎖FFAのカプリン酸、ウンデカン酸、ラウリン酸のEC50値（cAMPアッセイでそれぞれ4、8、9 mM）は、中鎖FFAによるGPR84活性化が百日咳毒素感受性Gi/o経路と連動していることを示唆している。中鎖FFAのほかに、ジインドリルメタンもGPR84アゴニストとして記載されている。[20]しかし、ジインドリルメタンもアリール炭化水素受容体モジュレーターであるため、この分子の標的選択性も疑問視されている。[22]特許文献には、中鎖FFAの他に、2,5-ジヒドロキシ-3-ウンデシル(1,4)ベンゾキノン、イコサ-5,8,11,14-テトラエン酸、5S,6R-ジヒドロキシ-イコサ-7,9,11,14-テトラエン酸(5S,6RdiHETE)などの物質もGPR84のリガンドであると記載されている。[23]これら2つの最新の分子は、長鎖FFAはGPR84のリガンドではないという主張に反論している。これらの結果に基づくと、中鎖FFAの他に、いくつかの長鎖FFAもGPR84の内因性リガンドである可能性がある。この仮説を確認するにはさらなる研究が必要である。
GPR84の分類
GPR84は中鎖脂肪酸との結合と活性化に基づき、遊離脂肪酸受容体ファミリーのメンバーである可能性があると認識されている。[24]しかし、GPR84にはまだFFARの指定が与えられていない。これは、GPR44を活性化する最も強力な中鎖脂肪酸であるカプリン酸が、活性化するには高濃度（例えば、マイクロモル範囲）を必要とするためであると考えられる。この考慮は、この受容体を活性化するのにカプロン酸よりも強力な他の天然物質を探す必要があることを裏付けている。[25]一方、GPR84は引き続きオーファン受容体、すなわち天然の活性化因子が不明な受容体として定義されている。[26]
病的な線維化経路における主要なメディエーター
GPR84は病的な線維化経路における主要なメディエーターであると提案されている。[27]
調査中の薬物
GLPG1205分子はベルギーの企業ガラパゴスNVによって研究中だった。炎症性腸疾患などの炎症性疾患に対する臨床効果は、2015年に潰瘍性大腸炎患者を対象とした第2相概念実証研究で調査されていた。2016年1月に発表された結果は、良好な薬物動態、安全性、忍容性を示した。しかし、目標の有効性は達成されなかった。そのため、潰瘍性大腸炎に対するGLPG1205の開発は中止された。[28]
GPR84シグナル伝達を阻害する分子PBI-4050は、カナダのバイオテクノロジー企業プロメティックによって研究されています。2018年8月現在、この薬は複数のタイプの線維症を標的とした有望な薬であり、第3相臨床試験に入っています。[27]
参考文献
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さらに読む
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