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| エイリアス | GPC3、DGSX、GTR2-2、MXR7、OCI-5、SDYS、SGB、SGBS、SGBS1、グリピカン3 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | OMIM : 300037; MGI : 104903;ホモロジーン: 20944;ジーンカード：GPC3; OMA :GPC3 - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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グリピカン3は、ヒトではGPC3遺伝子によってコードされるタンパク質である。[5] [6] [7] [8] GPC3遺伝子はヒトX染色体（Xq26）に位置し、最も一般的な遺伝子（アイソフォーム2、GenBankアクセッション番号：NP_004475）は、580アミノ酸を含む70kDaのコアタンパク質をコードしている。[9]アイソフォーム1（NP_001158089）、アイソフォーム3（NP_001158090）、アイソフォーム4（NP_001158091）と呼ばれる選択的スプライシングフォームをコードする3つのバリアントが検出されている。[9]
構造と機能
GPC3のタンパク質コアは2つのサブユニットから構成され、N末端サブユニットのサイズは約40 kDa、C末端サブユニットのサイズは約30 kDaです。[9]哺乳類では6つのグリピカン（GPC1-6）が同定されています。細胞表面ヘパラン硫酸 プロテオグリカンは、可変数のヘパラン硫酸鎖で置換された膜関連タンパク質コアで構成されています。グリピカン関連膜貫通プロテオグリカンファミリー（GRIPS）のメンバーには、グリコシルホスファチジルイノシトール結合 を介して細胞質膜に固定されたコアタンパク質が含まれています。これらのタンパク質は、細胞分裂と成長の調節に役割を果たしている可能性があります。 [7] GPC3は、Wnt/β-カテニンとYapシグナル伝達経路を制御することがわかっています。[9] [10] [11] [12] [13] [14] [15] [16] GPC3はWntおよびfrizzled（FZD）の両方と相互作用して複合体を形成し、下流のシグナル伝達を誘発する。[11] [17] GPC3のコアタンパク質は、Wntの共受容体または受容体として機能する可能性がある。GPC3のNローブにあるシステインに富むドメインは、Wnt3aと相互作用する疎水性溝であることが確認されている。[17] HN3シングルドメイン抗体を使用してGPC3上のWnt結合ドメインをブロックすると、Wntの活性化を阻害できる。[17] Wntは、IdoA2SおよびGlcNS6Sを含むGPC3上のヘパラン硫酸構造も認識し、GlcNS6S3Sの3-O-硫酸化は、Wntのヘパラン硫酸への結合を大幅に増強する。[10] GPC3はYapシグナル伝達も調節する。[12]ヒト細胞中のYAP1の潜在的な上流細胞表面受容体であるFAT1と相互作用する。 [15] GPC3は肝臓癌においてαフェトプロテインに結合することもわかっている。 [18]
疾患の関連性
この遺伝子の欠失変異はシンプソン・ゴラビ・ベーメル症候群と関連している。[5]
診断ユーティリティ
グリピカン 3免疫染色は、肝細胞癌(HCC) [19]と肝硬変 肝の形成異常を区別するのに有用である。HCC はグリピカン 3 で染色されるが、形成異常や肝硬変を伴う肝臓は染色されない。[20] YP7 マウスモノクローナル抗体を使用すると、GPC3 タンパク質の発現は HCC で確認され、正常肝臓や胆管癌では確認されない。[21] YP7 マウス抗体はヒト化され、「hYP7」と命名されている。[22] GPC3 は、メラノーマ、卵巣明細胞癌、卵黄嚢腫瘍、神経芽腫、肝芽腫、ウィルムス腫瘍細胞、およびその他の腫瘍でも、低度に発現している。[9]しかし、HCC 以外のヒト腫瘍の診断ツールとしての GPC3 の重要性は不明である。[9]
治療の可能性
GPC3を肝臓がんの治療標的として検証するために、抗GPC3治療用抗体GC33、[23]、 YP7、[21]、 HN3 [12]、およびHS20 [ 13] [24]が作製され、広く試験されている。NIH国立がん研究所（米国メリーランド州ベセスダ）のMitchell Ho博士の研究室では、ハイブリドーマ技術によってGPC3のCローブを認識するYP7マウスモノクローナル抗体を作製した。[21] この抗体は、臨床応用のために抗体工学によってヒト化（hYP7と命名）されている。[22] Ho研究室はまた、 GPC3のNローブ[17]を標的とするヒト単一ドメイン抗体（「ヒトナノボディ」）HN3 [12]と、ファージディスプレイ技術によってGPC3のヘパラン硫酸鎖を標的とするヒトモノクローナル抗体HS20 [13] [24]を特定した。 HN3抗体とHS20抗体は両方とも、肝臓がん細胞におけるWntシグナル伝達を阻害する。HN3に基づく免疫毒素[14] [25] [26] 、 hYP7に基づく抗体薬物複合体[27] 、およびYP7 [28] [29]とGC33 [30]に由来するT細胞誘導性二重特異性抗体は、肝臓がんの治療のために開発されている。GC33 [31] 、 hYP7 [32] [33]、およびHN3 [34]に基づくキメラ抗原受容体（CAR）T細胞免疫療法は、肝臓がんの治療において様々な段階で報告されている。異種移植または同所性肝腫瘍を持つマウスでは、CAR（hYP7）T細胞は、パーフォリンおよびグランザイム媒介細胞死を誘導し、腫瘍細胞におけるWntシグナル伝達を減少させることにより、GPC3陽性癌細胞を排除することができる。[33] CAR（hYP7）T細胞はNIHの臨床試験で評価されている。[35]
参照
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外部リンク
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