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| SLC6A1 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| エイリアス | SLC6A1、GABATHG、GABATR、GAT1、MAE、GABAトランスポーター1、溶質キャリアファミリー6メンバー1 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム: 137165; MGI : 95627;ホモロジーン: 2290;ジーンカード：SLC6A1; OMA :SLC6A1 - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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GABAトランスポーター1（GAT1 ）は、ナトリウムおよび塩素依存性GABAトランスポーター1としても知られ、ヒトではSLC6A1遺伝子によってコードされ、溶質キャリア6（SLC6）トランスポーターファミリーに属するタンパク質です。[ 5 ] [6] [7]これは、脳組織および中枢神経系全体における細胞外空間から細胞内空間へのγ-アミノ酪酸の転座を媒介します。[8] [9]
構造
GAT1は599アミノ酸からなるタンパク質で、細胞内N末端とC末端を持つ12の膜貫通ドメインで構成されています。[10] [8]
関数
GAT1はγ-アミノ酪酸（GABA）トランスポーターであり、シナプス間隙からGABAを除去し、シナプス前ニューロン（GABAがリサイクルされる場所）とアストロサイト（GABAが分解される場所）に輸送する。[11] [12] GABAトランスポーター1は、Cl −勾配の存在に助けられながらNa +勾配の消散から得られるエネルギーを使用して、CNS神経細胞膜を越えてGABAを輸送する。GABAトランスポーター1の化学量論は、2 Na + : 1 Cl − : 1 GABAである。[13]膜を越えて輸送されるCl − は正味電荷に影響を与えないため、Cl − /Cl −交換の存在も提案されている。 [14] GABAは大脳皮質の主要な抑制性神経伝達物質でもあり、大脳皮質内で最も高いレベルで発現している。[15]マウスGAT1アイソフォームのGABA親和性（Km ）は8μMである。[16]
成熟した哺乳類の脳では、グルタミン酸はビタミンB6の添加とともにグルタミン酸脱炭酸酵素（GAD）によってGABAに変換されます。その後、GABAは合成後にニューロンのシナプス後末端にパックされ放出されます。GABAはクエン酸回路に関与するコハク酸の形成にも使用されます。[17] [10]小胞の取り込みは、新しく合成されたGABAを既存のGABAよりも優先することが示されているが、このメカニズムの背後にある理由は現在のところ完全には解明されていない。
GATのモジュール機能の調節は、多数のセカンドメッセンジャーとシナプスタンパク質に大きく依存している。[10]
転座サイクル
転座サイクル全体を通じて、GAT1 は次の 3 つの異なる構造をとります。
- オープン・トゥ・アウト。この構造では、2つの細胞外Na +イオンが、1つのGABAと1つのCl -とともにニューロンに輸送され、空のトランスポーターに結合して完全にロードされます。原核生物では、輸送にCl - は必要ないことが判明しています。哺乳類では、適切な膜電位を維持するために、Na +の正電荷を相殺するためにCl -イオンが必要です。 [10]
- 閉塞状態。この構造が完全に整うと、イオンや基質が細胞質や細胞外空間/シナプスに放出されるのを防ぐ。Na +、Cl -、GABAは、構造が変化するまでトランスポーターに結合している。[10]
- 開いて内側へ。以前はシナプスに面していたトランスポーターは内側を向き、イオンとGABAをニューロンの細胞質に放出できるようになります。空になると、トランスポーターは結合部位を塞ぎ、外側を向くようになり、新しい転座サイクルが始まります。[10]
臨床的意義
研究により、統合失調症患者はGABAの合成と発現が変化していることが示されており、シナプス間隙にGABAを追加したり除去したりするGABAトランスポーター1が統合失調症などの神経疾患の発症に役割を果たしているという結論に至っています。[18] [19] GABAとその前駆体であるグルタミン酸は神経系内で反対の機能を果たします。グルタミン酸は興奮性神経伝達物質であるのに対し、GABAは抑制性神経伝達物質です。グルタミン酸とGABAの不均衡は、さまざまな神経病理に寄与します。[17]
GABA神経伝達の不均衡は、てんかん、アルツハイマー病、脳卒中などのさまざまな神経疾患の病態生理に関与している。[20]
ストラスブールの遺伝性欠神てんかんラット（ GAERS）の研究では、GAT1によるGABAの取り込みが不十分なためにGABA Aの緊張電流が増加することが判明した。欠神てんかんの最もよく理解されている2つの形態では、GAT1を含むシナプスGABA A受容体が発作の発症に大きな役割を果たしている。非てんかん対照（NEC）ラットでGAT1を阻害すると、緊張電流が同年齢のGAERSと同程度まで増加した。この共通の細胞制御部位は、将来の発作治療の標的となる可能性がある。[21]
グルタミン酸とGABAは、脳の孤立束核（NTS）、室傍核（PVN）、延髄前部腹外側部（RVLM）内で相互作用して血圧を調節することもわかっています。 [22]
インタラクション
SLC6A1はSTX1Aと相互作用することが示されている。[23] [24] [25]
参照
参考文献
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さらに読む
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