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核孔タンパク質は、核膜孔複合体（NPC）の構成要素であるタンパク質のファミリーです。 [ 1 ]核膜孔複合体は、核膜の内膜と外膜が融合する部位に埋め込まれた巨大な構造で、細胞核と細胞質の間で高分子の流れを調節するゲートウェイを形成します。 核孔は、核膜を横切る分子の受動的および促進的輸送を可能にします。核孔タンパク質は、約30種類のタンパク質からなるファミリーで、真核細胞の核膜孔複合体の主要構成要素です。核孔タンパク質62はこのファミリーの中で最も豊富に存在するメンバーです。[ 2 ]核孔 タンパク質は、核膜を横切る分子を非常に高い速度で輸送することができます。1つのNPCは、毎分60,000個のタンパク質分子を核膜を横切って輸送することができます。[ 3 ]
核膜孔タンパク質は集合して核膜孔複合体を形成し、これは核膜を貫通する八角形の環状構造である。この環状構造は8つの足場サブ複合体から構成され、2つのCOPII様コーティング構造層が孔の内側を覆うタンパク質を挟んでいる。細胞質から核質に向かって、環状複合体の3つの層はそれぞれ細胞質環、内孔環、核質環と呼ばれる。異なるタンパク質群がそれぞれの環に結合し、いくつかの膜貫通タンパク質が複合体を脂質二重層に固定する。[ 4 ]
足場サブコンプレックスでは、細胞質リングと核質リングの両方がYコンプレックスで構成されており、YコンプレックスはNUP133やNUP107などから構成されるタンパク質複合体です。8つの足場のそれぞれの両端には2つのYコンプレックスがあり、孔あたり合計32個のコンプレックスになります。[ 4 ]核孔の膜の湾曲とYコンプレックスの関係は、COPII被覆小胞の出芽形成に類似していると考えることができます。[ 3 ]内側の孔を覆うタンパク質はNUP62コンプレックスを構成しています。[ 4 ]
核質側では、リングに関連する余分なタンパク質が「核バスケット」と呼ばれる複合体を形成し、核膜孔タンパク質を核ラミナやゲノムの特定の部分に繋ぎ止めることができる。[ 4 ]細胞質側はそれほど複雑ではなく、8本のフィラメントが細胞質に突き出ている。これらは核輸送には関与していないようだ。[ 5 ]
核膜孔タンパク質の中には、FGリピートを含むものがある。フェニルアラニンとグリシンにちなんで名付けられたFGリピートは、長い親水性アミノ酸配列を分断する小さな疎水性セグメントである。これらの柔軟な部分は、固定構造を持たない、折り畳まれていない、または無秩序なセグメントを形成する。 [ 6 ]これらは鎖の塊を形成し、小さな分子は拡散できるが、大きな親水性高分子は排除される。これらの大きな分子は、核膜孔タンパク質のFGリピートセグメントと一時的に相互作用するシグナル分子を伴う場合にのみ、核膜孔を通過できる。FG核膜孔タンパク質には、核膜孔複合体への結合のアンカーとして機能する球状部分も含まれている。[ 3 ]
膜核孔タンパク質は、足場と核膜の両方に結合します。GP210 のように膜全体を貫通するものもあれば、NUP98 のように、膜を裏打ちする構造部分と膜に突き刺さる部分を持つ釘のような働きをするものもあります。[ 4 ] NUP98 は以前は FG 核孔タンパク質と考えられていましたが、その中の「FG」がコイルドコイル構造を持つことが実証されました。[ 4 ]
核膜孔タンパク質は互いに様々なサブコンプレックスを形成することが示されている。これらのコンプレックスの中で最も一般的なのは、NUP62、NUP58、NUP54、NUP45から構成されるnup62コンプレックスである。[ 7 ]このようなコンプレックスの別の例として、多くの異なる核膜孔タンパク質から構成されるY（NUP107-160）コンプレックスがある。NUP107-160コンプレックスは動原体 に局在し、有糸分裂において役割を果たしている。[ 8 ]
多くの構造核膜孔タンパク質は、ソレノイドタンパク質ドメイン、すなわちバルク構成要素として積み重ねることができる繰り返し配列からなるドメインを含んでいます。WD40繰り返し配列に類似したβプロペラドメインや、さらに興味深いことに、独自のクラスである祖先コートマー要素（ACE）を形成するαソレノイド（らせん束）繰り返し配列のユニークなタイプが存在します。現在までに、2つのクラスのACEが同定されています。ACE1は、多くの足場核タンパク質やCOPIIの構成要素であるSEC31に見られる28ヘリックスドメインです。情報ボックスに示されているACE2は、酵母Nup157/Nup170（ヒトNup155）およびNup133に見られます。いずれの場合も、その名前が示唆するように、共有ドメインは核タンパク質内および核タンパク質とコタマー間の共通の祖先を示しています。[ 9 ]
すべての真核生物はNPCの多くの重要な構成要素を共有しており、これは完全な複合体が共通祖先に存在していたことを示している。[ 10 ]
核膜孔タンパク質は、真核生物において細胞核と細胞質の間で高分子の輸送を媒介する。核膜孔タンパク質ファミリーの特定のメンバーは、核膜孔複合体の構造的足場を形成する。しかし、核膜孔タンパク質は主にカリオフェリンと呼ばれる輸送分子と相互作用することによって機能する。[ 11 ]これらのカリオフェリンは、アミノ酸フェニルアラニン（F）とグリシン（G）の繰り返し配列（FG繰り返し） を含む核膜孔タンパク質と相互作用する。 [ 12 ] これにより、カリオフェリンは核膜を越えて積荷を輸送することができる。核膜孔タンパク質は、40 kDaを超える大きな親水性分子の輸送にのみ必要であり、より小さな分子は受動拡散によって核膜孔を通過する。核膜孔タンパク質は、転写後に核から細胞質へのmRNAの輸送において重要な役割を果たす。[ 13 ] 機能に応じて、特定の核孔タンパク質は核膜孔複合体の細胞質側または核質側に局在する。他の核孔タンパク質は両側に存在する可能性がある。最近の研究では、FG核孔タンパク質には、核膜孔複合体を通る分子の輸送をどのように制御するかについての洞察を与える、進化的に保存された特定の特徴が配列にコード化されていることが示されている。[ 14 ] [ 15 ]
核膜孔タンパク質は、輸送分子であるカリオフェリンとの相互作用を介して、核膜を介した高分子の輸送を調節します。カリオフェリンは積荷に結合し、核膜孔タンパク質のFGリピートと可逆的に相互作用します。カリオフェリンとその積荷は、濃度勾配に従って拡散し、核膜孔複合体を通過するまで、FGリピートの間を通過させられます。カリオフェリンは、インポーチン（タンパク質を核内に輸送する）またはエクスポーチン（タンパク質を核外に輸送する）として機能します。[ 3 ] カリオフェリンによる積荷の放出は、 Gタンパク質であるRanによって駆動されます。Ranは十分に小さいため、核膜孔タンパク質と相互作用することなく、濃度勾配に従って核膜孔を拡散することができます。RanはGTPまたはGDPのいずれかに結合し、カリオフェリンの積荷に対する親和性を変化させる能力があります。核内では、RanGTPがインポーチンカリオフェリンのコンフォメーションを変化させ、積荷の放出を可能にします。 RanGTPはエクスポートインカリオフェリンにも結合し、核膜孔を通過することができる。細胞質に到達すると、RanGTPは加水分解されてRanGDPとなり、エクスポートインの積荷が放出される。[ 16 ]
核膜孔タンパク質の病理と関連する疾患は数多くあり、特に糖尿病、原発性胆汁性肝硬変、パーキンソン病、アルツハイマー病などが挙げられる。また、様々な核膜孔タンパク質をコードする遺伝子の過剰発現は、癌性腫瘍の形成にも関連していることが示されている。
核膜孔タンパク質はグルコース濃度の変化に非常に敏感であることが示されています。そのため、糖尿病患者では核膜孔タンパク質、特に核膜孔タンパク質62の糖鎖修飾が増加することがよくあります。[ 2 ]
p62複合体を阻害する抗p62抗体などの自己免疫疾患は、肝臓の胆管を破壊する原発性胆汁性肝硬変と関連がある。 [ 7 ]
p62複合体の産生低下は、多くの神経変性疾患に共通する特徴である。酸化によるp62プロモーターの修飾は、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病などの神経変性疾患と相関している。[ 17 ]
核膜孔タンパク質88をコードするNUP88遺伝子の発現増加は、前癌性異形成や悪性腫瘍でよく見られる。[ 18 ]
核膜孔タンパク質アラジンは核膜孔複合体の構成要素である。 アラジン遺伝子の変異は、常染色体劣性神経内分泌疾患であるトリプルA症候群の原因となる。変異アラジンは、核タンパク質の輸送の選択的不全と酸化ストレスに対する過敏性を引き起こす。[ 19 ] DNA修復タンパク質アプラタキシンとDNAリガーゼI の輸送が選択的に減少し、これにより細胞のDNAが酸化ストレスによる損傷を受けやすくなり、細胞死を引き起こす可能性がある。[ 19 ]
個々の核膜孔タンパク質は、その分子量（キロダルトン単位）に基づいて命名されます。以下に、核膜孔タンパク質ファミリーに属するタンパク質の例をいくつか示します。