Loading article…
| ファー | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 識別子 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| エイリアス | FAH、フマリルアセト酢酸酵素、フマリルアセト酢酸加水分解酵素 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：613871; MGI : 95482;ホモロジーン：110;ジーンカード：FAH; OMA :FAH - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| ウィキデータ | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
フマリルアセトアセターゼは、ヒトでは15番染色体に位置するFAH遺伝子によってコードされる酵素である。この酵素は、ヒトにおけるアミノ酸チロシンの異化に関与している。[5] [6] [7]
関数
フマリルアセト酢酸加水分解酵素（FAH）は、加水分解反応中にフマリルアセト酢酸を炭素-炭素結合で切断するタンパク質ホモ二量体です。[8]フェニルアラニンとチロシン代謝の重要な酵素として、4-フマリルアセト酢酸加水分解酵素は、4-フマリルアセト酢酸と水をそれぞれアセト酢酸、フマル酸、H +に分解する最終段階を触媒します。[9]これらの加水分解反応は、芳香族アミノ酸のヒト代謝に不可欠です。さらに、FAHは他のヌクレオチドやアミノ酸と既知のタンパク質配列相同性を共有していません。[8]
反応メカニズム
FAHの活性部位には、基質に結合するCa2 +と、His133のイミダキソール環が求核性水分子を活性化してフマリル乳酸の炭素-炭素結合を攻撃し、フマル酸とアセト酢酸を形成するGlu-His-水の触媒三元構造が含まれています。[11]フェニルアラニン関連経路と同様に、この反応の分子基盤は哺乳類の代謝において極めて重要であり、遺伝性チロシン血症1型のFAH欠損における肝臓酵素活性がそれを証明しています。 [12] [13]ヒトでは、この酵素は主に肝臓で発現しています。FAHはアミノ酸水酸化酵素の1つです。[10]チロシンアミノトランスフェラーゼ（TAT）、4-ヒドロキシフェニルピルビン酸ジオキシゲナーゼ（HPD）、ホモゲンチサート1,2-ジオキシゲナーゼ（HGD）、フェニルアラニン-4-ヒドロキシラーゼ（PAH）、マレイルアセト酢酸イソメラーゼ（GSTZ1）、およびその他のアミノ酸分解ヒドロキシラーゼも、ヒドロキシラーゼの生物学的プロセスに結合しています。[7] [14] FAHサブパスウェイは、主要なアミノ酸L-フェニルアラニン分解の一部を構成します。[10] 摂取されたフェニルアラニンの場合、FAHタンパク質合成のターンオーバーは、治療に基づく方法論に直接関連しています。
突然変異
ヒト肝臓フマリルアセト酢酸フマリルヒドロラーゼの活性は、フマリルアセト酢酸を基質として測定されている。[15]先天性代謝異常であるチロシン血症 I 型は、フマリルアセト酢酸ヒドロラーゼ (FAH) の酵素分解経路の欠損に起因する。現在報告されている変異には、サイレント変異、一塩基置換内のアミノ酸置換、ナンセンスコドン、およびスプライシング欠陥がある。[15] [16] [17] FAH 遺伝子全体に広がる変異は、アラニンやアスパラギン酸残基などのアミノ酸残基のクラスターを観察する。[15]遺伝性チロシン血症 I 型は、常染色体劣性遺伝形式の代謝障害である。この疾患は、チロシンの分解経路の最後の酵素であるフマリルアセト酢酸ヒドロラーゼ (FAH) の欠損によって引き起こされる。遺伝性チロシン血症 1 型は、急性型と慢性型のいずれかで発現します。[18] [14]ただし、慢性チロシン血症 1 型の 12 歳のアメリカ人男児の症例で記録されているように、FAH 遺伝子のヘテロ接合性変異で症状が現れる場合があります。 [19]具体的には、コドン 234 の母親のアレルがこの変異を示し、トリプトファンがグリシンに変化します。これは、HT1 ミスセンス変異も酵素活性を阻害していることを示唆している可能性があります。[18]これは、FAH 遺伝子の何百もの他の変異の中で、アミノ酸残基活性部位 230 と 250 の間に観察されたクラスター化にも起因します。[17]現在、FAH 遺伝子と HT1 の相関関係は、臨床表現型と遺伝子型を関連付けていません。[18] [15] [16]
症状
考えられる症状は、遺伝性チロシン血症 1 型 (HT1) の発症です。[15]チロシン分解経路の最後の酵素であるフマリルアセト酢酸ヒドロラーゼ (FAH) の欠損により引き起こされる HT 1 は、ヨーロッパでの有病率が 1 : 50000 のまれな常染色体劣性疾患として遺伝します。[15] [18]ただし、ケベック州の孤立した地域では、頻度が 1 : 2000 まで高くなり、保因率は 1 : 20 で、これは単一の創始者変異が原因である可能性があります。[5] [17] FAH 欠損により、アルキル化代謝物が蓄積し、肝臓に損傷を引き起こします。この疾患は、急性、慢性、または中等度の軽度の表現型として現れます。急性型は生後6か月以内に発症し、肝不全、腎障害を呈し、生後1年以内に死亡することもある。[20]慢性型は生後1年以上経過してから発症する。[21]くる病や進行性肝疾患は肝細胞癌の発症につながることが多い。[18]その他の症状としては、腎尿細管障害、肝壊死、一時的な衰弱、発作などがある。肝障害や腎障害に加えて、腎ファンコニ症候群やポルフィリン症も挙げられる。[18]
処理
現在、チロシン血症 1 型を治す方法はありません。診断された人は、生涯を通じてアミノ酸であるフェニルアラニンとチロシンの特別な食事制限が必要です。[22] [23]罹患した人は、ニチシノンと呼ばれる FDA 承認の薬で治療することもできます。推奨される治療は、病気と診断されたらできるだけ早く開始する必要があります。ガスリー試験などの細菌抑制アッセイでは、新生児のFAH 欠乏症とフェニルアラニン値の上昇を検査できます。 [ 21] [23] [24]その他の診断方法には、タンデム質量分析フラグメンテーションによる測定があります。食事療法を始める前に肝疾患が進行した場合、一部の人は肝移植を必要とします。
構造
完全なFAH遺伝子型は、すでに確立されている。[10]すべての可能性のあるバンドは、2つの有害な突然変異を示している。FAH mRNAの異常の大部分に対するこれらの突然変異の影響が分析されている。両方の対立遺伝子の遺伝子欠陥の特定により、慢性、亜急性、急性HT1患者の初期遺伝子型表現型分析が可能になる。FAH遺伝子は染色体15q25.1領域にあり、14のエクソンを含む。これは、高さ46kDaのタンパク質をコードしている。 [8]選択的スプライシングから生じたタンパク質の複数のアイソフォームが発見されている。この遺伝子は主に肝臓と腎臓で発現している。
参考文献
- ^ abc GRCh38: Ensembl リリース 89: ENSG00000103876 – Ensembl、2017 年 5 月
- ^ abc GRCm38: Ensembl リリース 89: ENSMUSG00000030630 – Ensembl、2017 年 5 月
- ^ 「Human PubMed Reference:」。国立生物工学情報センター、米国国立医学図書館。
- ^ 「マウス PubMed リファレンス:」。国立生物工学情報センター、米国国立医学図書館。
- ^ ab Phaneuf D, Labelle Y, Bérubé D, Arden K, Cavenee W, Gagné R, Tanguay RM (1991 年 3 月). 「遺伝性チロシン血症で欠損している酵素であるヒトフマリルアセト酢酸加水分解酵素をコードする cDNA のクローニングと発現: 遺伝子の 15 番染色体への割り当て」. American Journal of Human Genetics . 48 (3): 525–35. PMC 1682993. PMID 1998338 .
- ^ Agsteribbe E、van Faassen H、Hartog MV、Reversma T、Taanman JW、Pannekoek H、Evers RF、Welling GM、Berger R (1990 年 4 月)。「ヒトフマリルアセトアセターゼをコードする cDNA のヌクレオチド配列」。核酸研究。18 ( 7): 1887。doi :10.1093 / nar /18.7.1887。PMC 330610。PMID 2336361 。
- ^ ab "Entrez Gene: FAH フマリルアセト酢酸ヒドロラーゼ (フマリルアセト酢酸酵素)"。
- ^ abc Timm DE、Mueller HA、Bhanumoorthy P、Harp JM、Bunick GJ (1999年9月)。「炭素-炭素結合加水分解酵素の結晶構造とメカニズム」。 構造。7 ( 9 ): 1023–33。doi : 10.1016 /s0969-2126(99)80170-1。PMID 10508789。
- ^ ab UniProtの「FAH - フマリルアセト酢酸酵素 - Homo sapiens (ヒト) - FAH 遺伝子とタンパク質」のユニバーサルタンパク質リソースアクセス番号 P16930 。
- ^ abcd Tanguay RM、Valet JP、Lescault A、Duband JL、Laberge C、Lettre F、Plante M (1990 年 8 月)。「遺伝性チロシン血症 (I 型) の 2 つの臨床形態におけるフマリルアセト酢酸加水分解酵素欠損の異なる分子基盤」。American Journal of Human Genetics。47 ( 2): 308–16。PMC 1683717。PMID 2378356 。
- ^ Bateman RL、Bhanumoorthy P、Witte JF、McClard RW、Grompe M、Timm DE (2001 年 5 月)。「リン系阻害剤が結合したフマリルアセト酢酸加水分解酵素の結晶構造からの機構的推論」。The Journal of Biological Chemistry。276 ( 18): 15284–91。doi : 10.1074/ jbc.M007621200。PMID 11154690。
- ^ Kvittingen, EA; Jellum, E.; Stokke, O. (1981-09-24). 「ヒト肝臓におけるフマリルアセト酢酸フマリルヒドロラーゼの測定 - 遺伝性チロシン血症の症例における活性欠損」Clinica Chimica Acta . 115 (3): 311–319. doi :10.1016/0009-8981(81)90244-8. PMID 7296877.
- ^ Kvittingen, EA; Jellum, E.; Stokke, O. (1981-09-24). 「ヒト肝臓におけるフマリルアセト酢酸フマリルヒドロラーゼの測定 - 遺伝性チロシン血症の症例における活性欠損」Clinica Chimica Acta . 115 (3): 311–319. doi :10.1016/0009-8981(81)90244-8. ISSN 0009-8981. PMID 7296877.
- ^ ab Sniderman King L、Trahms C、Scott CR (2006 年 7 月)。「チロシン血症 I 型」。Adam MP、Ardinger HH、Pagon RA、Wallace SE、Bean LJ、Stephens K、Amemiya A (編)。GeneReviews。シアトル: ワシントン大学。PMID 20301688 。
- ^ abcdef Labelle Y、Phaneuf D、Leclerc B、 Tanguay RM (1993 年 7 月)。「ヒトフマリルアセト酢酸ヒドロラーゼ遺伝子の特性評価と酵素活性を阻害するミスセンス変異の特定」。ヒト分子遺伝学。2 (7): 941–6。doi :10.1093/hmg/2.7.941。PMID 8364576 。
- ^ ab Rootwelt H、Berger R、Gray G、Kelly DA、Coşkun T、Kvittingen EA (1994 年 10 月)。「チロシン血症 1 型を引き起こすフマリルアセトアセターゼ遺伝子の新たなスプライス、ミスセンス、およびナンセンス変異」。American Journal of Human Genetics。55 ( 4): 653–8。PMC 1918286。PMID 7942842 。
- ^ abc St-Louis, Maryse; Tanguay, Robert M. (1997). 「遺伝性チロシン血症 I 型を引き起こすフマリルアセト酢酸ヒドロラーゼ遺伝子の変異: 概要」. Human Mutation . 9 (4): 291–299. doi : 10.1002/(sici)1098-1004(1997)9:4<291::aid-humu1>3.0.co;2-9 . ISSN 1059-7794. PMID 9101289. S2CID 21881874.
- ^ abcdef Ploos van Amstel JK、Bergman AJ、van Beurden EA、Roijers JF、Peelen T、van den Berg IE、Poll-The BT、Kvittingen EA、Berger R (1996 年 1 月)。「遺伝性チロシン血症 1 型: ヒトフマリルアセト酢酸加水分解酵素遺伝子における新規ミスセンス、ナンセンス、スプライスコンセンサス変異; 遺伝子型と表現型の関係の変動性」。Human Genetics。97 ( 1 ) : 51–9。doi :10.1007/BF00218833。PMID 8557261。S2CID 20070794 。
- ^ Hahn SH, Krasnewich D, Brantly M, Kvittingen EA, Gahl WA (1995). 「慢性チロシン血症 1 型を患う米国小児におけるエクソン 12 スプライシング変異および W234G ミスセンス変異のヘテロ接合性」. Human Mutation . 6 (1): 66–73. doi : 10.1002/humu.1380060113 . PMID 7550234. S2CID 41460261.
- ^ Phaneuf D、Lambert M、Laframboise R、Mitchell G、Lettre F、Tanguay RM (1992 年 10 月)。「タイプ 1 遺伝性チロシン血症。フランス系カナダ人患者における分子異質性の証拠と原因変異の特定」。The Journal of Clinical Investigation。90 ( 4): 1185–92。doi :10.1172 / JCI115979。PMC 443158。PMID 1401056。
- ^ ab Mohamed S、Kambal MA、Al Jurayyan NA、Al-Nemri A、Babiker A、Hasanato R、Al-Jarallah AS (2013 年 9 月)。「チロシン血症 1 型: 乳児期の可逆性肥大型心筋症の稀で忘れられた原因」。BMC研究ノート 。6 : 362。doi : 10.1186 / 1756-0500-6-362。PMC 3846631。PMID 24016420。
- ^ OMIM（ヒトにおけるオンラインメンデル遺伝学）：チロシン血症、タイプI; TYRSN1 - 276700
- ^ ab Chinsky JM、Singh R、Ficicioglu C、van Karnebeek CD、Grompe M、Mitchell G、Waisbren SE、Gucsavas-Calikoglu M、Wasserstein MP、Coakley K、Scott CR（2017年12月）。「チロシン血症I型の診断と治療：米国とカナダのコンセンサスグループのレビューと推奨事項」。遺伝学 医学。19 （ 12 ）：1380–1395。doi ：10.1038/gim.2017.101。PMC 5729346。PMID 28771246。
- ^ 「チロシン血症1型 | 遺伝性および希少疾患情報センター（GARD）– NCATSプログラム」。rarediseases.info.nih.gov 。 2018年12月13日閲覧。
さらに読む
- St-Louis M, Tanguay RM (1997). 「遺伝性チロシン血症 I 型を引き起こすフマリルアセト酢酸ヒドロラーゼ遺伝子の変異: 概要」. Human Mutation . 9 (4): 291–9. doi : 10.1002/(SICI)1098-1004(1997)9:4<291::AID-HUMU1>3.0.CO;2-9 . PMID 9101289. S2CID 21881874.
- Phaneuf D、Lambert M、Laframboise R、Mitchell G、Lettre F、Tanguay RM (1992 年 10 月)。「タイプ 1 遺伝性チロシン血症。フランス系カナダ人患者における分子異質性の証拠と原因となる突然変異の特定」。The Journal of Clinical Investigation。90 ( 4): 1185–92。doi :10.1172 / JCI115979。PMC 443158。PMID 1401056。
- Tanguay RM、Valet JP、Lescault A、Duband JL、Laberge C、Lettre F、Plante M (1990 年 8 月)。「遺伝性チロシン血症 (I 型) の 2 つの臨床形態におけるフマリルアセト酢酸ヒドロラーゼ欠損の異なる分子基盤」。American Journal of Human Genetics。47 ( 2): 308–16。PMC 1683717。PMID 2378356 。
- Laberge C、Grenier A、Valet JP 、Morissette J (1990 年 8 月) 。「遺伝性チロシン血症 I 型のマス スクリーニング手順としてのフマリルアセトアセターゼ測定」。American Journal of Human Genetics。47 ( 2): 325–8。PMC 1683713。PMID 2378358 。
- Kvittingen EA、Halvorsen S、Jellum E (1983 年 7 月)。「遺伝性チロシン血症患者のリンパ球および線維芽細胞におけるフマリルアセト酢酸フマリルヒドロラーゼ活性の欠乏」。 小児科研究。17 ( 7): 541–4。doi : 10.1203 /00006450-198307000-00005。PMID 6622096。
- Kvittingen EA、Jellum E 、 Stokke O (1981 年 9 月)。「遺伝性チロシン血症の症例におけるヒト肝臓でのフマリルアセト酢酸フマリルヒドロラーゼ活性の測定」。Clinica Chimica Acta; International Journal of Clinical Chemistry。115 ( 3): 311–9。doi : 10.1016 /0009-8981(81)90244-8。PMID 7296877。
- Hahn SH、Krasnewich D、Brantly M、Kvittingen EA、Gahl WA (1995)。「慢性チロシン血症 1 型を患う米国小児におけるエクソン 12 スプライシング変異と W234G ミスセンス変異のヘテロ接合性」。Human Mutation。6 ( 1 ) : 66–73。doi : 10.1002/ humu.1380060113。PMID 7550234。S2CID 41460261 。
- St-Louis M、Poudrier J、Phaneuf D、Leclerc B、Laframboise R、Tanguay RM (1995 年 2 月)。「遺伝性チロシン血症 I 型に関与する 2 つの新規変異」。ヒト分子遺伝学。4 (2): 319–20。doi :10.1093/hmg/4.2.319。PMID 7757089。
- Kato S, Sekine S, Oh SW, Kim NS, Umezawa Y, Abe N, Yokoyama-Kobayashi M, Aoki T (1994年12月). 「ヒト完全長cDNAバンクの構築」. Gene . 150 (2): 243–50. doi :10.1016/0378-1119(94)90433-2. PMID 7821789.
- Rootwelt H、Berger R、Gray G、Kelly DA、Coşkun T、Kvittingen EA (1994 年 10 月)。「チロシン血症 1 型を引き起こすフマリルアセトアセターゼ遺伝子の新たなスプライス、ミスセンス、およびナンセンス変異」。American Journal of Human Genetics。55 ( 4): 653–8。PMC 1918286。PMID 7942842 。
- Rootwelt H、Brodtkorb E、Kvittingen EA (1994 年 12 月)。「フマリルアセトアセターゼ遺伝子における頻繁な偽欠損変異の特定とチロシン血症 I 型の診断への影響」。American Journal of Human Genetics。55 ( 6): 1122–7。PMC 1918441。PMID 7977370。
- Rootwelt H、Chou J、Gahl WA、 Berger R、Coşkun T、Brodtkorb E、Kvittingen EA (1994 年 6 月)。「免疫反応性フマリルアセト酢酸酵素の有無によるチロシン血症 1 型を引き起こす 2 つのミスセンス変異」。Human Genetics。93 ( 6 ) : 615–9。doi :10.1007/BF00201558。PMID 8005583。S2CID 9382582 。
- Grompe M、St-Louis M、Demers SI、al-Dhalimy M、Leclerc B、Tanguay RM (1994 年 8 月)。「遺伝性チロシン血症 I 型を患うフランス系カナダ人におけるフマリルアセト酢酸ヒドロラーゼ遺伝子の単一変異」。The New England Journal of Medicine。331 (6): 353–7。doi : 10.1056 /NEJM199408113310603。PMID 8028615 。
- St-Louis M、Leclerc B、Laine J 、 Salo MK、Holmberg C、Tanguay RM (1994 年 1 月)。「遺伝性チロシン血症 I 型を患うフィンランド人患者 5 名における終止変異の特定」。ヒト分子遺伝学。3 (1): 69–72。doi :10.1093/hmg/3.1.69。PMID 8162054 。
- Grompe M, al-Dhalimy M (1993). 「チロシン血症 I 型患者 4 名におけるフマリルアセト酢酸ヒドロラーゼ遺伝子の変異」. Human Mutation . 2 (2): 85–93. doi : 10.1002/humu.1380020205 . PMID 8318997. S2CID 11639798.
- Labelle Y、Phaneuf D、 Leclerc B 、 Tanguay RM (1993 年 7 月)。「ヒトのフマリルアセト酢酸加水分解酵素遺伝子の特性と酵素活性を消失させるミスセンス変異の特定」。ヒト分子遺伝学。2 (7): 941–6。doi :10.1093/hmg/2.7.941。PMID 8364576 。
- Labelle Y、Puymirat J、Tanguay RM (1993 年 1 月)。「遺伝性チロシン血症 1 型で欠損している酵素であるフマリルアセト酢酸加水分解酵素を発現しているラット脳内の細胞の局在」。Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Basis of Disease。1180 ( 3): 250–6。doi :10.1016/0925-4439(93)90046-4。PMID 8422430 。
- Ploos van Amstel JK、Bergman AJ、van Beurden EA、Roijers JF、Peelen T、van den Berg IE、Poll-The BT、Kvittingen EA、Berger R (1996 年 1 月)。「遺伝性チロシン血症 1 型: ヒトフマリルアセト酢酸ヒドロラーゼ遺伝子における新規ミスセンス、ナンセンス、スプライスコンセンサス変異; 遺伝子型と表現型の関係の多様性」。Human Genetics。97 ( 1 ) : 51–9。doi :10.1007 / bf00218833。PMID 8557261。S2CID 20070794 。
外部リンク
- チロシン血症 1 型、FAH 欠損症、肝腎性チロシン血症、遺伝性チロシン血症 1 型、フマリルアセト酢酸酵素欠損症、フマリルアセト酢酸加水分解酵素欠損症に関する GeneReviews/NIH/NCBI/UW エントリ
- 米国国立医学図書館の医学件名標目表(MeSH)におけるフマリルアセト酢酸酵素
