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| 4-ヒドロキシフェニルピルビン酸ジオキシゲナーゼ | |||||||||
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 4-ヒドロキシフェニルピルビン酸ジオキシゲナーゼのホモ二量体。赤いリボンは鉄含有触媒ドメイン（Fe 2+は赤オレンジ色の球体で表されます）を表し、青はオリゴマードメインを表します。画像は公開された構造データから生成されました[1] | |||||||||
| 識別子 | |||||||||
| EC番号 | 1.13.11.27 | ||||||||
| CAS番号 | 9029-72-5 | ||||||||
| データベース | |||||||||
| インテンズ | IntEnzビュー | ||||||||
| ブレンダ | BRENDAエントリー | ||||||||
| エクスパス | NiceZyme ビュー | ||||||||
| ケッグ | KEGGエントリー | ||||||||
| メタサイク | 代謝経路 | ||||||||
| プリアモス | プロフィール | ||||||||
| PDB構造 | RCSB PDB PDBe PDBsum | ||||||||
| 遺伝子オントロジー | アミゴー / クイックゴー | ||||||||
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| 4-ヒドロキシフェニルピルビン酸ジオキシゲナーゼ | |||||||
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| 識別子 | |||||||
| シンボル | ＨＰＰＤ | ||||||
| 代替記号 | HPD; PPD | ||||||
| NCBI遺伝子 | 3242 | ||||||
| HGNC | 5147 | ||||||
| オミム | 609695 | ||||||
| 参照シーケンス | NM_002150 | ||||||
| ユニプロット | P32754 | ||||||
| その他のデータ | |||||||
| EC番号 | 1.13.11.27 | ||||||
| 軌跡 | 12章 24節 | ||||||
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4-ヒドロキシフェニルピルビン酸ジオキシゲナーゼ（HPPD ）は、 α-ケトイソカプロン酸ジオキシゲナーゼ（KICジオキシゲナーゼ）としても知られ、チロシンの異化における2番目の反応、すなわち4-ヒドロキシフェニルピルビン酸からホモゲンチサートへの変換を触媒するFe(II)含有非ヘムオキシゲナーゼです。HPPDはまた、フェニルピルビン酸から2-ヒドロキシフェニル酢酸への変換、およびα-ケトイソカプロン酸からβ-ヒドロキシβ-メチル酪酸への変換を触媒します。[2] [3] HPPDは、ほぼすべての好気性生物に存在する酵素です。 [4]
酵素のメカニズム
HPPD は、通常、α-ケトグルタル酸と二原子酸素を利用して標的分子を酸化または酸化するオキシゲナーゼ酵素のクラスに分類されます。 [5]しかし、HPPD は、α-ケトグルタル酸を使用せず、2 つの基質のみを使用して、生成物であるホモゲンチサートに二原子酸素の両方の原子を追加するという点で、このクラスのほとんどの分子とは異なります。[6] HPPD 反応はNIH シフトによって発生し、 α-オキソ酸の酸化的脱炭酸と芳香環の 水酸化が伴います。同位体標識研究によって実証されている NIH シフトには、より安定したカルボカチオンを形成するためのアルキル基の移動が伴います。このシフトにより、4-ヒドロキシフェニルピルビン酸では C3 が C4 に結合しているのに対し、ホモゲンチサートでは C5 に結合しているという観察が説明されます。HPPD の予測されるメカニズムは、次の図に示されています。
構造
HPPD は、細菌では通常結合して四量体を形成し、真核生物では二量体を形成し、サブユニット質量は 40～50 kDa である酵素である。[7] [8] [9]酵素をN 末端とC 末端に分けると、N 末端の構成は変化するが、C 末端は比較的一定であることがわかる[10]（植物の C 末端は他の生物の C 末端とわずかに異なる）。1999 年に HPPD の最初のX 線結晶構造が作成され[11]、それ以来、HPPD の活性部位は酵素の C 末端付近の残基だけで構成されていることが発見されている。HPPD の活性部位は完全にはマッピングされていないが、その部位は鉄イオンで構成され、その周囲にベータシートから内側に伸びたアミノ酸が含まれていることがわかっている（C 末端ヘリックスを除く）。酵素のN末端の機能についてはまだほとんどわかっていないが、科学者らはN末端領域のアミノ酸1個の変化がホーキンシン尿症と呼ばれる疾患を引き起こす可能性があることを発見した。[12]
関数
ほぼすべての好気性生物において、4-ヒドロキシフェニルピルビン酸ジオキシゲナーゼは、4-ヒドロキシフェニルピルビン酸をホモゲンチサートに変換する役割を担っています。[13]この変換は、L-チロシンをアセト酢酸とフマル酸に分解する多くのステップのうちの1つです。[14]このサイクルの全体的な生成物はエネルギーを生成するために使用されますが、植物や高等真核生物は、はるかに重要な理由でHPPDを利用します。真核生物では、HPPDは血中チロシン濃度を調節するために使用され、植物はこの酵素を利用して、植物が生存するために不可欠な補因子プラストキノンとトコフェロールを生成します。[15]
疾患の関連性
HPPDは、血流中のホモゲンチサート濃度の上昇によって引き起こされるアルカプトン尿症として知られる最も古い遺伝性代謝障害の1つに関連している可能性があります。 [16] HPPDはIII型チロシン血症とも直接関連しています。 [17]活性HPPD酵素濃度が人体内で低い場合、血中のチロシン濃度が高くなり、出生時に軽度の知的障害を引き起こし、患者が成長するにつれて視力が低下する可能性があります。[18]
1型チロシン血症では、別の酵素であるフマリルアセト酢酸加水分解酵素が変異して機能しなくなり、非常に有害な物質が体内に蓄積します。[19]フマリルアセト酢酸加水分解酵素はHPPDよりも後にチロシンに作用するため、HPPD阻害剤のクラスの除草剤の製造に取り組んでいる科学者は、HPPDを阻害し、食事中のチロシンを制御することでこの病気を治療できるという仮説を立てました。彼らの化合物の1つであるニチシノンを使用した一連の小規模な臨床試験が実施され、成功し、ニチシノンは希少疾病用医薬品として市場に投入されました。[20] [21]
産業的関連性
HPPDは植物に必要な補因子を生成する役割を果たすため、この酵素の活性を阻害するHPPD阻害 除草剤がいくつか市販されており、新たな除草剤を見つけるための研究が進行中です。[22] [23]
参考文献
- ^ Fritze IM、Linden L、Freigang J、Auerbach G 、 Huber R、Steinbacher S (2004 年 4 月)。「Zea mays および Arabidopsis の 4-ヒドロキシフェニルピルビン酸ジオキシゲナーゼの結晶構造」。植物生理学。134 ( 4): 1388–400。doi :10.1104/ pp.103.034082。PMC 419816。PMID 15084729 。 ; UCSF Chimera [1]でレンダリング
- ^ 「ホモサピエンス：4-ヒドロキシフェニルピルビン酸ジオキシゲナーゼ反応」。MetaCyc。SRIインターナショナル。2012年8月20日。 2016年6月6日閲覧。
- ^ Kohlmeier M (2015). 「ロイシン」。栄養代謝: 構造、機能、遺伝子(第 2 版)。 アカデミック プレス。 pp. 385–388。ISBN 9780123877840. 2016年6月6日閲覧。
- ^ Gunsior M、Ravel J 、 Challis GL、Townsend CA (2004 年 1 月)。「p-ヒドロキシフェニルピルビン酸ジオキシゲナーゼの p-ヒドロキシマンデル酸シンターゼへの改変とホモゲンチサート形成におけるベンゼンオキシド中間体に関する提案の証拠」。生化学。43 ( 3): 663–74。doi :10.1021/bi035762w。PMID 14730970 。
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さらに読む
- 斉藤 郁、中条 勇、島津 秀、山根 正、松浦 孝 (1975 年 9 月)。「一重項酸素による p-ヒドロキシフェニルピルビン酸のホモゲンチジン酸への非酵素的酸化。p-ヒドロキシフェニルピルビン酸ヒドロキシラーゼの作用モデル」。アメリカ化学会誌。97 (18): 5272–7。doi :10.1021/ja00851a042。PMID 1165361 。
- Wada GH、Fellman JH、 Fujita TS、Roth ES (1975年9 月)。「鳥類肝臓 p-ヒドロキシフェニルピルビン酸ヒドロキシラーゼの精製と特性」。The Journal of Biological Chemistry。250 ( 17): 6720–6。doi : 10.1016/ S0021-9258 (19)40992-7。PMID 1158879。
- Johnson-Winters K、Purpero VM、Kavana M 、 Nelson T、Moran GR (2003 年 2 月)。「Streptomyces avermitilis 由来の (4-ヒドロキシフェニル) ピルビン酸ジオキシゲナーゼ: 規則的基質付加の基礎」。生化学。42 ( 7): 2072–80。doi :10.1021/bi026499m。PMID 12590595 。
