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| エクスカレート4コブ（E4C） | |
|---|---|
 | |
| 国 | 欧州連合 |
| 発売 | 2020年4月1日[1] |
| 閉鎖 | 2021年9月30日[1] |
| 資金調達 | 2 970 875ユーロ[1] |
| 状態 | プロジェクト終了 |
| Webサイト | https://www.exscalate4cov.eu |
Exscalate4Covは、欧州連合のHorizon Europeプログラムによって支援されている官民 コンソーシアムであり、コロナウイルスのパンデミックへの対応として高性能コンピューティング（HPC）を活用することを目的としていました。このプロジェクトでは、高スループット、超大規模、コンピュータ支援による医薬品設計ソフトウェアを使用して実験を実施しました。[2]
Exsclate4Covプロジェクト（ EXaSCale smArt pLatform Against paThogEns for Coronavirusの略）[1]は、 Dompé Farmaceuticiがコーディネートし、17人が参加しました。[1]これは、 Horizon 2020 SOCIETAL CHALLENGES - Health, demographic change and well-beingの創設資金[3]の一部でした。
このプロジェクトでは、最大規模の バーチャルスクリーニング[4]と薬物再配置実験[5]を実施し、SARS-CoV-2に対する潜在的に有効な分子を特定しました[6]。
コンテクスト
背景
創薬は長く費用のかかるプロセスであり、多くの場合何年もかかり、多額の資金投資を必要とします。[7] 製薬会社は化学物質の大規模なデータセットを保有しており、それを薬物標的（多くの場合タンパク質受容体）に対してテストします。その目標は、標的と相互作用し、潜在的な治療効果につながる化合物を見つけることです。[8]
そのため、新薬発見のプロセスには通常、ハイスループットスクリーニング（HTS）が含まれます。HTSにより、活性化合物の迅速な特定が可能になります。[9]たとえば、仮想スクリーニングは、創薬パイプラインの初期段階で使用して、小分子の大規模なデータセットと薬物ターゲットとの相互作用を評価し、潜在的なヒット候補を特定することができます。このアプローチは、さまざまな化合物がターゲットタンパク質に結合する方法を予測することで、潜在的なヒット候補を特定するのに役立ちます。これは、実験検証でさらに進むことになります。[9]
パンデミックなど、解決までの時間が重要な緊急コンピューティングシナリオでは、仮想スクリーニングを使用して、リード最適化や臨床試験など、創薬パイプラインの後期段階のヒット分子を特定します。[10] Exscalate4Covプロジェクトは、COVID-19パンデミックの発生後に開始されました。このプロジェクトの目的は、EUの スーパーコンピューターの計算能力を活用して、コロナウイルスの効果的な治療法の発見を加速することでした。[11] Exscalate4Covは、ハイスループットの仮想スクリーニングを利用して、危機に対するより迅速な解決策を見つけることを目指しました。
範囲
Exscalate4Cov のアプローチは、 SARS-CoV-2ウイルスのさまざまなタンパク質ターゲットに対して数十億の化合物をスクリーニングし、ターゲットとの結合親和性が高い化合物を特定するというものでした。プロジェクトの目的は次のとおりです。
- COVID-19パンデミックと戦うためにコロナウイルスに対する潜在的な治療薬候補を特定する。[2]
- 将来のパンデミックシナリオの例として大規模な実験を実施する。[2]
- スーパーコンピュータの機能を活用したコンピュータ支援医薬品設計プラットフォームを開発する。[12]
- 緊急のコンピューティングシナリオに対応するために、データと科学的発見をコミュニティと迅速に共有する[13] 。
以前のプロジェクト
Exscalate4CovプロジェクトはANTAREX4ZIKA [14]プロジェクトに続くもので、どちらもHPCを創薬に活用することを目的としていましたが、対象とするウイルスは異なっていました。Exscalate4CovがCOVID-19の原因であるSARS-CoV-2ウイルスに焦点を当てていたのに対し、ANTAREX4ZIKAはジカウイルスへの取り組みに専念していました。ANTAREX4ZIKAプロジェクトは2018年末に終了し、合計10ペタフロップスのCINECA Marconiマシンでの仮想スクリーニングキャンペーンが実施されました。 [14] ANTAREXプロジェクト[15]は、エネルギー効率の高いeXascale HPCシステム向けの自動チューニングと適応型アプローチを意味し、HPCアプリケーションの自動チューニングとエネルギー効率に重点を置き、創薬を含むさまざまな研究シナリオでアプリケーションの効率を高めました。
コンソーシアム
官民連携のExscalate4Covコンソーシアムはドンペ氏が調整し、研究センターから大学まで17の機関が参加した。[1]
パイプライン
アプリケーションレベルでの入力は、化学空間からのリガンドと仮想スクリーニングキャンペーンのタンパク質ターゲット（Exscalate4Covの場合は特にスパイクタンパク質）で構成されます。 [11]潜在的なリガンドの立体配座を生成する分子ドッキング段階に続いて、スコアリング段階で各リガンドのポーズとタンパク質間の相互作用の強度を評価します。[4]パイプラインは最終的にヒット化合物のランキングを出力し、さらなる調査に最も有望な候補を示します。[4]
ソフトウェアレベルでは、プロジェクトはEXSCALATEドッキングプラットフォームを利用しています。[4] [14] LiGen（リガンドジェネレーター）はプラットフォームの主要コンポーネントの1つであり、分子ドッキングとスコアリングシミュレーションを実行するために使用されます。LiGenはリガンドのコンフォメーションの生成と評価を担当しています。同じレベルの別の関連コンポーネントは、マルチノードとコア間のスケーリングを容易にするlibdpipeライブラリです。 [4]
HPCセンターが提供する計算能力を活用するために、ドッキングプラットフォームはMPI [16]を使用してマルチノードを拡張し、CUDAアクセラレーションを使用してスーパーコンピュータのGPUを活用します。CUDAバージョンは、 OpenACC、OpenMP、その他の技術を含むさまざまな最適化が行われており、 [17] [18] [19]パフォーマンスと効率が向上しています。
バーチャル上映キャンペーン
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このプロジェクトの主な実験では、 SARS-CoV-2の12種類のウイルスタンパク質とEXSCALATE [12]化学ライブラリの700億個の分子との相互作用を評価しました。2020年11月、コンソーシアムのメンバーは、合計81PFLOPSの2台のスーパーコンピューターの計算能力を活用して、最大規模の仮想スクリーニングキャンペーンの1つを調整しました。[20]
使用されるスーパーコンピュータは次のとおりです。
- Marconi100: CINECAが運用する。各ノードは1つのIBM POWER9 AC922 CPU（32コア、128スレッド）と16GBのVRAMを備えた4つのNVIDIA V100 GPUで構成される。マシンは970ノードで構成され、合計29.3PFLOPSを提供する。[21]
- HPC5 : Eniが運営し、各ノードは1つのIntel Xeon Gold 6252 24C CPU（24コア、48スレッド）と16GBのVRAMを備えた4つのNVIDIA V100 GPUで構成されています。マシンは1820ノードで構成され、合計51.7PFLOPSを提供します。[22]
スループット
大規模キャンペーンでは、800個のMarconi100ノードと1500個のHP5ノードを60時間予約しました。[4]平均スループットは、Marconi100で2400リガンド/秒（lig/s） 、HPC5で2000 lig/sを達成しました。[4]
データストレージ
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実験のもう一つの重要な側面は、データストレージ管理でした。プラットフォームは、効率的なMPI I/O [16]操作を利用して、マルチノード計算を処理しました。入力データは、SMILES形式で3.3TBのスペースを必要としました。[4]ただし、SMILESデータは、5日間で100ノードを必要とする前処理ステップで拡張する必要がありました。 [4]同様に、後処理ステップでは5日間で19ノードが必要でした。
出力データ
最終的な出力は、各入力リガンドのスコアを含むCSVファイルで構成され、69TBを占めました。[4] 5億7000万のヒット化合物を含む結果のデータセットは無料で入手できます。[4]
薬物の再配置
Exscalate4Covプロジェクトでは、薬物再配置実験も実施されました。[5]薬物再目的化は、パンデミックによる緊急コンピューティングの場合に満たされていない臨床ニーズに対処するための興味深いアプローチを提供します。したがって、安全性と毒性プロファイルが確立されている既存の薬物を再利用すると、潜在的な新しい治療法の特定にかかる時間を節約できるため、大きな利点があります。[8]欧州のExscalate4Covプロジェクト活動中、ラロキシフェンは、薬物再目的化とSARS-CoV-2標的タンパク質のin silicoスクリーニングを組み合わせたアプローチを通じて選択され、その後in vitroスクリーニングが行われました。[4] [5]
結果
仲介する
このプロジェクトの大規模なキャンペーンの結果は、MEDIATE（MolEcular DockIng AT homE）プラットフォーム[23]を通じて入手できます。MEDIATE [24]の目的は、Sars-COV-2阻害剤の化学ライブラリを収集することです。MEDIATEポータルは、研究者が削減された分子セットから de novo医薬品設計を開始するために使用できる一連の小分子へのアクセスを提供します。
ラロキシフェン
ラロキシフェンは骨粗鬆症の治療に使用される既知の化合物です。薬物再配置実験の結果、E4CプロジェクトはラロキシフェンをCOVID-19の初期段階の患者の治療候補として特定し、[6] [5]臨床進行の防止を目指しました。[25] 2020年10月、AIFAはCOVID-19患者の治療のための臨床試験を承認し、[26]現在、承認のための試験が行われています。[27]
公共の利益
COVID-19に対する治療薬候補としてのラロキシフェンの発見を含む実験は、いくつかの科学論文に記録されているように、科学界から大きな関心を集めました。[4] [6] [5]
このプロジェクトの成果はイタリア国内でも注目を集め、様々な新聞記事で取り上げられた。 [28] [29] [30]パンデミック中にイタリアのスーパーコンピューターが使用されたためである。さらに、大規模なキャンペーンの結果は国際的なジャーナルからも注目を集めた。[31] [32]
参照
参考文献
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さらに読む
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外部リンク
- Exscalate4Cov ウェブサイト
- E4C Cordis ページ
- EXSCALATE ウェブページ