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小胞体関連タンパク質分解（ERAD）とは、小胞体のミスフォールドしたタンパク質をユビキチン化し、プロテアソームと呼ばれるタンパク質分解複合体によって分解する細胞経路を指します。
ERADのプロセスは、以下の3つのステップに分けられます。
ミスフォールドしたタンパク質や変異したタンパク質の認識は、露出した疎水性領域、不対システイン残基、未成熟な糖鎖など、タンパク質内部のサブ構造の検出に依存する。
例えば哺乳類細胞では、グリカン処理と呼ばれるメカニズムが存在する。このメカニズムでは、レクチン型シャペロンであるカルネキシン/カルレティキュリン（CNX/CRT）が、未成熟糖タンパク質が本来の立体構造に到達する機会を提供する。これは、UDP-グルコース-糖タンパク質グルコシルトランスフェラーゼ（UGGTとも呼ばれる）と呼ばれる酵素によってこれらの糖タンパク質を再グルコシル化することによって行われる。しかし、最終的にミスフォールドしたタンパク質は、CNX/CRTから抽出されなければならない。これは、EDEM（ER分解促進α-マンノシダーゼ様タンパク質）ファミリー（EDEM1-3）のメンバーとERマンノシダーゼIによって行われる。このマンノシダーゼは糖タンパク質から1つのマンノース残基を除去し、後者はEDEMによって認識される。最終的にEDEMは、ERADレクチンOS9およびXTP3-Bの結合を促進することにより、ミスフォールドした糖タンパク質を分解の標的とする。 [ 1 ]
ユビキチン-プロテアソーム系（UPS）は細胞質に存在するため、最終的にミスフォールドしたタンパク質は小胞体から細胞質へ輸送されなければならない。ほとんどの証拠は、Hrd1 E3ユビキチンタンパク質リガーゼがレトロトランスロコンまたはディスロコンとして機能し、基質を細胞質へ輸送できることを示唆している。Hrd1はすべてのERADイベントに必須ではないため、他のタンパク質がこのプロセスに関与している可能性が高い。例えば、糖鎖修飾された基質はE3 Fbs2レクチンによって認識される。[ 2 ]さらに、この転座には輸送方向を決定する駆動力が必要である。ポリユビキチン化は基質の輸出に必須であるため、この駆動力はユビキチン結合因子によって提供されると広く考えられている。これらのユビキチン結合因子の1つは、酵母のCdc48p-Npl4p-Ufd1p複合体である。ヒトには、Cdc48pの相同タンパク質であるバロシン含有タンパク質（VCP/p97）が存在し、Cdc48pと同じ機能を持つ。VCP/p97は、そのATPase活性によって基質を小胞体から細胞質へと輸送する。
末端でミスフォールドしたタンパク質のユビキチン化は、一連の酵素反応によって引き起こされます。これらの反応の最初の段階は、ユビキチン活性化酵素E1がATPを加水分解し、その活性部位のシステイン残基とユビキチンのC末端との間に高エネルギーチオエステル結合を形成するときに起こります。活性化されたユビキチンは、ユビキチン結合酵素であるE2に渡されます。別の酵素群、より具体的にはE3と呼ばれるユビキチンタンパク質リガーゼが、ミスフォールドしたタンパク質に結合します。次に、これらの酵素はタンパク質とE2を整列させ、ミスフォールドしたタンパク質のリジン残基へのユビキチンの結合を促進します。すでに結合したユビキチンのリジン残基にユビキチン分子が次々と付加されることで、ポリユビキチン鎖が形成されます。ポリユビキチン化されたタンパク質が生成され、これが26Sプロテアソームの19Sキャッピング複合体の特定のサブユニットによって認識されます。その後、ポリペプチド鎖は、タンパク質分解活性部位を含む20Sコア領域の中央チャンバーに送り込まれます。ユビキチンは、脱ユビキチン化酵素による最終分解の前に切断されます。この3番目のステップは、ユビキチン化が転座イベント中に起こるため、2番目のステップと非常に密接に関連しています。ただし、プロテアソームによる分解は細胞質で行われます。
小胞体膜に固定されたRINGフィンガー含有ユビキチンリガーゼであるHrd1とDoa10は、ERADにおける基質ユビキチン化の主要な媒介因子である。尾部に固定された膜タンパク質Ubc6、Ubc1、およびCue1依存性膜結合型Ubc7は、ERADに関与するユビキチン結合酵素である。
ERAD基質の多様性は非常に大きいため、ERAD機構にはいくつかのバリエーションが提唱されてきた。実際、可溶性タンパク質、膜タンパク質、膜貫通タンパク質はそれぞれ異なる機構によって認識されることが確認されている。これにより、実際には3つのチェックポイントを構成する3つの異なる経路が特定された。
ERADは分泌経路の中心的な要素であるため、その機能障害は様々なヒト疾患を引き起こす可能性がある。これらの疾患は2つのグループに分類できる。
最初のグループは、ERAD構成要素の突然変異によって生じるもので、その結果、これらの構成要素は機能を失います。機能が失われると、これらの構成要素は異常タンパク質を安定化させることができなくなり、異常タンパク質が蓄積して細胞に損傷を与えます。この最初のグループの疾患によって引き起こされる病気の例として、パーキンソン病があります。パーキンソン病は、パーキン遺伝子の突然変異によって引き起こされます。パーキンは、CHIPと複合体を形成してユビキチンリガーゼとして機能し、ミスフォールドしたタンパク質の蓄積と凝集を防ぐタンパク質です。
パーキンソン病の原因については、ここで紹介した説以外にも数多くの説が存在する。それらの多くは、ウィキペディアのパーキンソン病の原因に関するセクションで確認できる。
この最初の疾患群とは対照的に、2番目の疾患群は分泌タンパク質または膜タンパク質の早期分解によって引き起こされます。このようにして、これらのタンパク質は嚢胞性線維症の場合のように、遠位の区画に輸送されることができません。
前述のように、ERAD基質へのポリユビキチン鎖の付加は、それらの輸送にとって重要である。HIVは、単一膜貫通型宿主タンパク質CD4をERから排除し、ERADに供する効率的なメカニズムを使用する。HIV-1のVpuタンパク質はER膜上のタンパク質であり、小胞体内で新たに作られたCD4を細胞質プロテアソームによる分解の標的とする。[ 3 ] VpuはCD4を分解するためにERADプロセスの一部のみを利用する。CD4は通常安定なタンパク質であり、ERADの標的となる可能性は低い。しかし、HIVはCD4に結合する膜タンパク質Vpuを産生する。Vpuタンパク質は主に、CD4細胞質尾部のSCFβ-TrCP依存性ユビキチン化と膜貫通ドメイン（TMD）相互作用によってCD4をER内に保持する。[ 3 ] CD4 Gly415 は CD4-Vpu 相互作用に関与しており、HIV-1 Vpu によるいくつかの TMD を介したメカニズムが CD4 のダウンレギュレーションに必要であり、それによってウイルス病原性を促進する。ER に保持された CD4 は、RESET 経路を介して Vpu が存在しない場合、主に細胞膜に現れるのではなく、変異型 ERAD 経路の標的となる。Vpu は CD4 の ER 保持と分解の追加を媒介する。Vpu はリン酸化されると、E3 複合体 SCF βTrCPの基質を模倣する。HIV に感染した細胞では、SCF βTrCP がVpu と相互作用し、CD4 をユビキチン化し、その後プロテアソームによって分解される。Vpu 自体は分解から逃れる。
ERADに関連する大きな未解決問題は以下のとおりです。