Loading article…
| PDHX | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 識別子 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| エイリアス | PDHX、DLDBP、E3BP、OPDX、PDX1、proX、ピルビン酸脱水素酵素複合体成分X、PDHXD | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：608769; MGI : 1351627;ホモロジーン: 55757;ジーンカード：PDHX; OMA :PDHX - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| ウィキデータ | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
E3結合タンパク質はピルビン酸脱水素酵素タンパク質X成分としても知られ、ミトコンドリアではヒトではPDHX遺伝子によってコードされるタンパク質である。[5] [6] [7] [8] E3結合タンパク質は真核生物にのみ見られるピルビン酸脱水素酵素複合体の成分である。この遺伝子の欠陥はピルビン酸脱水素酵素欠乏症の原因であり、乳児および幼児期の神経機能障害および乳酸アシドーシスを引き起こす。このタンパク質は抗ミトコンドリア抗体のマイナー抗原でもある。これらの自己抗体は肝臓の自己免疫疾患である原発性胆汁性胆管炎の患者の約95％に存在している。原発性胆汁性胆管炎では、活性化Tリンパ球が胆管の上皮細胞を攻撃して破壊し、このタンパク質が異常に分布して過剰発現する。原発性胆汁性胆管炎は最終的に肝不全につながる。[5]
構造
ヒトPDHX遺伝子によってコードされるmRNAの長さは約2.5kbで、主にヒトの骨格筋と心筋組織で発現しています。この遺伝子はヒトでは11番染色体に局在しており、具体的な位置は11p1.3です。[9]
ヒトPDHX遺伝子によってコードされるタンパク質は、E3結合タンパク質（E3BP）としても知られ、ピルビン酸脱水素酵素複合体の一部であり、ピルビン酸からアセチルCoAへの脱水反応を触媒する細胞呼吸に必要な複合体である。[10]複合体全体の大きさは9.5MDaで、60量体と説明されている。つまり、複合体全体を構成するために60を超えるコンポーネントが組み立てられていることを意味する。この複合体の機能はすべての真核生物のATP生成に不可欠であるため、これらのサブユニットは多くの種にわたって保存されている。E3結合タンパク質は、ジヒドロリポアミドトランスアセチラーゼ（E2）コアと直接相互作用し、それを複合体に固定する。E3BPは、C末端のI'ドメインによってE2のIドメインに結合します。 E2.E3BP の構成は 60 個の E2 と約 12 個の E3BP であると考えられていましたが、平衡沈降法と小角 X 線散乱法による研究では、E3BP/E2 結合複合体の質量は E2 サブユニット単独よりも小さいことが示されました。さらに、これらの研究では、E3 は PDH 複合体の中心十二面体の外側で E2.E3BP に結合し、この相互作用によって E1 サブユニットの結合親和性が低下することが示されました。これらのデータを合わせると、60 量体複合体全体に追加されるのではなく、より小さな E3BP サブユニットが E2 サブユニットを置き換えるという置換モデルが裏付けられます。具体的なモデルでは、E2 の 12 個の I ドメインが E3BP の 12 個の I' ドメインに置換され、十二面体構造に対称的に位置する 6 つの二量体エッジが形成されることが示されています。[11]
E3BP も同様に E3 に結合し、E3 結合ドメインとリポイルドメインを接続するリンカー領域を持っています。[11] 複合体の結晶構造解析により、E3BD も E3 に結合することが示されていますが、大きな構造変化は発生しません。この結合では、2 つの E3 サブユニットが一緒になって結合部位を形成します。[12]これにより、E3BP には、2 倍軸を横切って E3 コンポーネントと接触する残基があることもわかりました。これは、E3 ホモ二量体上にこの反応のための結合部位が 1 つあることを意味します。E3BD/E3 インターフェースの中心残基を変更すると、周辺の残基を変更する場合よりも結合に大幅に影響します。このデータは、「ホットスポット」の存在の理論を裏付けています。[13]具体的には、E3BP の結合ドメイン内には、両方の E3 ポリペプチド鎖の表面と相互作用する 3 つの疎水性残基 (Pro133、Pro154、および Ile157) があります。この相互作用は、中央の疎水性パッチに隣接する3つの相互作用ポリペプチド鎖の残基間で形成される多数のイオン結合と水素結合によって大幅に安定化される。この特異性は、E3BPの結合フラグメントの立体配座の柔軟性の欠如と、E3インターフェースとの相補的なアミノ酸の一致によるものと考えられる。[12]
関数
ピルビン酸脱水素酵素 ( PDH ) 複合体はミトコンドリアマトリックスに位置し、ピルビン酸からアセチル補酵素 A への変換を触媒します。PDH 複合体は、解糖系とクエン酸回路を結び付けます。PDH 複合体には、3 つの触媒サブユニット (E1、E2、E3)、2 つの調節サブユニット (E1 キナーゼと E1 ホスファターゼ)、および非触媒サブユニット (E3 結合タンパク質 (E3BP)) が含まれます。この遺伝子は、ピルビン酸脱水素酵素複合体のコンポーネント X としても知られる E3 結合タンパク質サブユニットをコードします。このタンパク質は、PDH 複合体の E2 コアに E3 二量体をつなぎとめます。[5]
臨床的意義
PDHX 遺伝子の変異は、ピルビン酸脱水素酵素欠損症の一種を引き起こすことが知られています。ピルビン酸脱水素酵素欠損症は、体内に乳酸と呼ばれる化学物質が蓄積し、さまざまな神経学的問題を引き起こすのが特徴です。この疾患の兆候や症状は通常、出生後すぐに現れますが、罹患した個人間で大きく異なります。最も一般的な特徴は、生命を脅かす可能性のある乳酸の蓄積 (乳酸アシドーシス) で、吐き気、嘔吐、重度の呼吸障害、異常な心拍を引き起こす可能性があります。ピルビン酸脱水素酵素欠損症の人は、通常、神経学的問題も抱えています。ほとんどの人は、知的能力や、座ったり歩いたりするなどの運動能力の発達が遅れています。その他の神経学的問題には、知的障害、発作、筋緊張の低下 (筋緊張低下)、協調運動障害、歩行困難などがあります。罹患した人の中には、脳の左半分と右半分をつなぐ組織（脳梁）の発達不全、大脳皮質と呼ばれる脳の外側部分の衰え（萎縮）、脳の一部に損傷した組織（病変）の斑点など、脳の構造に異常がある人もいます。健康への影響が深刻なため、ピルビン酸脱水素酵素欠損症の人の多くは幼少期を過ぎて生きられませんが、中には青年期や成人期まで生きられる人もいます。[5]
この欠損は主にPDH複合体のE1アルファサブユニットの変異を引き起こしますが、PDX1遺伝子にもいくつかの変異が特定されています。[14]この遺伝子の特定の調査により、ホモ接合状態の78del85および965del59変異が特定されましたが、一部の変異はPDHX mRNAが個体で発現していないため特定できませんでした。[9] [15]他のケースでは、エクソン10の完全なエクソン欠失変異により除去されたことが報告されています。遺伝子内に正確な直接反復配列であるCCACTGがあるため、このメカニズムは誤対合であると理論づけられています。[16]その他の大きな欠失（3900bp以上）も報告されています。[17] E3BPは、E2サブユニットと協調して、抗ミトコンドリア抗体および免疫応答の二次抗原であることも示されています。このタンパク質に対する自己抗体は、中年女性に多く見られ、最終的には肝不全に至る慢性進行性胆汁うっ滞性肝疾患である原発性胆汁性肝硬変の患者の大多数に存在します。[5] [18]
インタラクティブな経路マップ
下記の遺伝子、タンパク質、代謝物をクリックすると、それぞれの記事にリンクします。[§ 1]
- ^ インタラクティブなパスウェイマップは、WikiPathways: "GlycolysisGluconeogenesis_WP534" で編集できます。
参考文献
- ^ abc GRCh38: Ensembl リリース 89: ENSG00000110435 – Ensembl、2017 年 5 月
- ^ abc GRCm38: Ensembl リリース 89: ENSMUSG00000010914 – Ensembl、2017 年 5 月
- ^ 「Human PubMed Reference:」。国立生物工学情報センター、米国国立医学図書館。
- ^ 「マウス PubMed リファレンス:」。国立生物工学情報センター、米国国立医学図書館。
- ^ abcde 「Entrez Gene: ピルビン酸脱水素酵素複合体」。
- ^ Aral B、Benelli C、Ait-Ghezala G、Amessou M、Fouque F、Maunoury C、Créau N、Kamoun P、Marsac C (1997 年 12 月)。「先天性乳酸アシドーシスにおける、染色体 11p1 上のピルビン酸脱水素酵素複合体遺伝子のヒトリポイル含有成分 X、PDX1 の変異」。American Journal of Human Genetics。61 ( 6 ): 1318– 26。doi :10.1086/301653。PMC 1716072。PMID 9399911。
- ^ Ling M、McEachern G、Seyda A、MacKay N、Scherer SW、Bratinova S、Beatty B、Giovannucci-Uzielli ML、Robinson BH (1998 年 3 月)。「ピルビン酸脱水素酵素複合体欠損症の症例におけるタンパク質 X 遺伝子のホモ接合性 4 塩基対欠失の検出」。ヒト分子遺伝学。7 (3): 501–5。doi : 10.1093/ hmg /7.3.501。PMID 9467010 。
- ^ Gawin B、Niederführ A、Schumacher N、Hummerich H、Little PF、Gessler M (1999 年 11 月)。「ヒト染色体 11p13-p14.1 の 7.5 Mb シーケンス対応 PAC コンティグと遺伝子発現マップ」。ゲノム 研究。9 ( 11 ): 1074– 86。doi :10.1101/ gr.9.11.1074。PMC 310838。PMID 10568747。
- ^ ab Aral B, Benelli C, Ait-Ghezala G, Amessou M, Fouque F, Maunoury C, Créau N, Kamoun P, Marsac C (1997 年 12 月). 「先天性乳酸アシドーシスにおける、染色体 11p1 上のピルビン酸脱水素酵素複合体遺伝子のヒトリポイル含有成分 X、PDX1 の変異」. American Journal of Human Genetics . 61 (6): 1318– 26. doi :10.1086/301653. PMC 1716072. PMID 9399911 .
- ^ Harris RA、Bowker-Kinley MM、Wu P、Jeng J、Popov KM (1997 年 8 月)。「ヒトピルビン酸脱水素酵素複合体のジヒドロリポアミド脱水素酵素結合タンパク質。ピルビン酸脱水素酵素複合体の DNA 由来アミノ酸配列、発現、再構成」。The Journal of Biological Chemistry。272 ( 32): 19746– 51。doi : 10.1074/ jbc.272.32.19746。PMID 9242632。
- ^ ab Hiromasa Y, Fujisawa T, Aso Y, Roche TE (2004 年 2 月). 「E2 および E2 プラス E3 結合タンパク質によって形成される哺乳類ピルビン酸脱水素酵素複合体のコアの構成と、E1 および E3 成分に結合する能力」. The Journal of Biological Chemistry . 279 (8): 6921– 33. doi : 10.1074/jbc.M308172200 . PMID 14638692.
- ^ ab Ciszak EM、Makal A、Hong YS 、 Vettaikkorumakankauv AK、Korotchkina LG、Patel MS (2006 年 1 月)。「ジヒドロリポアミド脱水素酵素結合タンパク質がヒトピルビン酸脱水素酵素複合体におけるジヒドロリポアミド脱水素酵素に結合する仕組み」。The Journal of Biological Chemistry。281 (1): 648– 55。doi : 10.1074/ jbc.M507850200。PMID 16263718。
- ^ Brautigam CA、Wynn RM、Chuang JL、Machius M、Tomchick DR、Chuang DT (2006 年 3 月)。「ジヒドロリポアミド脱水素酵素 (E3) とヒトピルビン酸脱水素酵素複合体の E3 結合タンパク質との相互作用の構造的洞察」。構造 。14 ( 3 ) : 611– 21。doi :10.1016/ j.str.2006.01.001。PMC 2879633。PMID 16442803。
- ^ Brown RM、Head RA、Morris AA、Raiman JA、Walter JH、Whitehouse WP、Brown GK (2006 年 9 月)。「ピルビン酸脱水素酵素 E3 結合タンパク質 (タンパク質 X) 欠損」。発達医学および小児神経学。48 (9): 756– 60。doi :10.1017/S0012162206001617。PMID 16904023 。
- ^ Ling M、McEachern G、Seyda A、MacKay N、Scherer SW、Bratinova S、Beatty B、Giovannucci-Uzielli ML、Robinson BH (1998 年 3 月)。「ピルビン酸脱水素酵素複合体欠損症の症例におけるタンパク質 X 遺伝子のホモ接合性 4 塩基対欠失の検出」。ヒト分子遺伝学。7 (3): 501–5。doi : 10.1093/ hmg /7.3.501。PMID 9467010 。
- ^ Miné M, Brivet M, Schiff M, de Baulny HO, Chuzhanova N, Marsac C (2006). 「ピルビン酸脱水素酵素欠損症患者におけるPDHX遺伝子の非相同組換えによる新規グロス欠失」.分子遺伝学と代謝. 89 ( 1– 2): 106– 10. doi :10.1016/j.ymgme.2006.06.002. PMID 16843025.
- ^ シフ M、ミネ M、ブリヴェ M、マルサック C、エルマレ＝ベルジェス M、エヴラール P、オジェ・ド・ボールニー H (2006 年 4 月)。 「PDHX遺伝子の新たな変異によるリー病」。神経学の年報。59 (4): 709–14 .土井:10.1002/ana.20818。PMID 16566017。S2CID 43132798 。
- ^ McHugh A、 Robe AJ、Palmer JM、Jones DE (2006 年 5 月)。「PDC-E3BP は原発性胆汁性肝硬変における主要な T 細胞自己抗原ではない」。Liver International。26 ( 4 ): 406– 13。doi :10.1111/ j.1478-3231.2006.01253.x。PMID 16629643。S2CID 43447893 。
さらに読む
- Qiu Y、Guo M、Huang S、Stein R (2002 年 1 月)。「インスリン遺伝子の転写は、p300 コアクチベーターと PDX-1、BETA2、E47 との相互作用によって媒介される」。分子細胞生物学。22 ( 2 ): 412– 20。doi :10.1128/mcb.22.2.412-420.2002。PMC 139753。PMID 11756538。
- Brown RM、Head RA、Morris AA、Raiman JA、Walter JH、Whitehouse WP、Brown GK (2006 年 9 月)。「ピルビン酸脱水素酵素 E3 結合タンパク質 (タンパク質 X) 欠乏症」。発達医学と小児神経学。48 (9): 756– 60。doi :10.1017/S0012162206001617。PMID 16904023 。
- Brown RM、Head RA、Brown GK (2002 年 2 月)。「ピルビン酸脱水素酵素 E3 結合タンパク質欠損症」。Human Genetics 110 ( 2 ): 187– 91。doi :10.1007/s00439-001-0665-3。PMID 11935326。S2CID 19441573 。
- Ciszak EM、Makal A、Hong YS、Vettaikkorumakankauv AK、Korotchkina LG、Patel MS (2006 年 1 月)。「ジヒドロリポアミド脱水素酵素結合タンパク質がヒトピルビン酸脱水素酵素複合体におけるジヒドロリポアミド脱水素酵素に結合する仕組み」。The Journal of Biological Chemistry . 281 (1): 648– 55. doi : 10.1074/jbc.M507850200 . PMID 16263718。
- 木村和也、若松A、鈴木裕、太田隆、西川隆、山下R、山本J、関根正、釣谷和、若栗博、石井S、杉山隆、斉藤和久、磯野裕、入江R、櫛田直、米山隆、大塚 R、神田 K、横井 T、近藤 H、我妻 M、村川 K、石田 S、石橋 T、高橋-藤井 A、棚瀬 T、永井 K、菊池 H、中井 K、磯貝 哲、菅野 Ｓ（2006年1月）。 「転写調節の多様化: ヒト遺伝子の推定上の代替プロモーターの大規模な同定と特性評価」。ゲノム研究。16 (1): 55–65。土井:10.1101/gr.4039406。PMC 1356129。PMID 16344560。
- Brautigam CA、Wynn RM、Chuang JL、Machius M、Tomchick DR、Chuang DT (2006 年 3 月)。「ジヒドロリポアミド脱水素酵素 (E3) とヒトピルビン酸脱水素酵素複合体の E3 結合タンパク質との相互作用の構造的洞察」。構造 。14 ( 3 ): 611– 21。doi :10.1016/ j.str.2006.01.001。PMC 2879633。PMID 16442803。
- Sugden MC、Holness MJ (2003 年 5 月)。「PDK によるピルビン酸脱水素酵素複合体レベルでのグルコース酸化を制御するメカニズムの最近の進歩」。American Journal of Physiology. 内分泌学と代謝. 284 (5): E855-62. doi :10.1152/ajpendo.00526.2002. PMID 12676647。
- シフ M、ミネ M、ブリヴェ M、マルサック C、エルマレ＝ベルジェス M、エヴラール P、オジェ・ド・ボールニー H (2006 年 4 月)。 「PDHX遺伝子の新たな変異によるリー病」。神経学の年報。59 (4): 709–14 .土井:10.1002/ana.20818。PMID 16566017。S2CID 43132798 。
- Miné M、Brivet M、Schiff M、de Baulny HO、Chuzhanova N、Marsac C (2006)。「ピルビン酸脱水素酵素欠損症患者におけるPDHX遺伝子の非相同組換えによる新規の顕著な欠失」。分子遺伝学と代謝。89 ( 1–2 ): 106–10。doi :10.1016/ j.ymgme.2006.06.002。PMID 16843025 。
- Murray J、Gilkerson R、Capaldi RA (2002 年 10 月)。「定量的プロテオミクス: ヒトミトコンドリアにおけるピルビン酸脱水素酵素のコピー数は複合体 III のコピー数の 10(2) 倍以上低い」。FEBS Letters。529 ( 2–3 ) : 173–8。Bibcode : 2002FEBSL.529..173M。doi : 10.1016 / S0014-5793 ( 02) 03278-7。PMID 12372595。S2CID 32210732 。
- Hiromasa Y, Roche TE (2003 年 9 月). 「ピルビン酸脱水素酵素キナーゼアイソフォーム 2 とジヒドロリポイルアセチルトランスフェラーゼ間の促進された相互作用」. The Journal of Biological Chemistry . 278 (36): 33681– 93. doi : 10.1074/jbc.M212733200 . PMID 12816949.
- Hiromasa Y, Fujisawa T, Aso Y, Roche TE (2004 年 2 月)。「E2 および E2 と E3 結合タンパク質によって形成される哺乳類ピルビン酸脱水素酵素複合体のコアの構成と、E1 および E3 成分に結合する能力」。The Journal of Biological Chemistry。279 (8): 6921– 33。doi : 10.1074/ jbc.M308172200。PMID 14638692。
- Boulatnikov I、Popov KM (2003年2 月)。「ピルビン酸脱水素酵素キナーゼのアイソザイム 1 および 2 による機能的ヘテロダイマーの形成」。Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - タンパク質およびプロテオミクス。1645 (2): 183– 92。doi : 10.1016 /S1570-9639(02)00542-3。PMID 12573248 。
- McHugh A、 Robe AJ、Palmer JM、Jones DE (2006 年 5 月)。「PDC-E3BP は原発性胆汁性肝硬変における主要な T 細胞自己抗原ではない」。Liver International。26 ( 4 ): 406– 13。doi : 10.1111/j.1478-3231.2006.01253.x。PMID 16629643。S2CID 43447893 。
- Bottone MG、Soldani C、Fraschini A、Alpini C、Croce AC、Bottiroli G、Pellicciari C (2007 年 3 月)。「ローズベンガル酢酸塩による酵素補助光増感は HeLa 細胞のミトコンドリアの構造的および機能的変化を誘発する」。組織化学および細胞生物学。127 (3): 263– 71。doi :10.1007/s00418-006-0235-9。PMID 17024456。S2CID 22962518 。
外部リンク
- 米国国立医学図書館の医学件名標目表(MeSH)における PDHX+タンパク質、+ヒト
この記事には、パブリック ドメインである米国国立医学図書館のテキストが組み込まれています。