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| 細胞分裂タンパク質 Cdc6/18 | |
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| 識別子 | |
| シンボル | ＣＤＣ６ |
| インタープロ | 著作権 |
| Orc1/Cdc6型DNA複製タンパク質、古細菌 | |
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| 識別子 | |
| シンボル | オルク1/Cdc6_arc |
| インタープロ | 著作権 |
| Cdc6/Orc1、C末端 | |||||||||
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| 識別子 | |||||||||
| シンボル | Cdc6_C | ||||||||
| パム | PF09079 | ||||||||
| インタープロ | 著作権 | ||||||||
| 医療機器 | cd08768 | ||||||||
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Cdc6、または細胞分裂周期 6 は、真核細胞中のタンパク質です。主に出芽酵母Saccharomyces cerevisiae ( P09119 ) で研究されています。これはDNA 複製の必須調節因子であり、 S 期と有糸分裂を調整する細胞周期のチェックポイント機構の活性化と維持に重要な役割を果たします。これは複製前複合体 (pre-RC)の一部であり、DNA 合成の開始に不可欠なステップであるミニ染色体維持(MCM) タンパク質を DNA にロードするために必要です。さらに、 AAA+ ATPaseファミリーのメンバーであり、 ORC1と非常に関連しています。どちらも古細菌の同じタンパク質です。[2]
人間には Cdc6 タンパク質をコードする遺伝子が 1 つだけあります: CDC6。
関数
CDC6はATP結合タンパク質であり、複製開始点認識複合体（ORC）、Cdt1 、およびMCM複合体（MCM2-7pを含む）とともに複製前複合体（pre-RC）のメンバーです。CDC6はORCの後にATP依存的に組み立てられ、MCMタンパク質をDNAにロードするために必要です。電子顕微鏡画像の再構成により、ORC-CDC6複合体はリング状のMCMヘリカーゼと同様の寸法のリング状構造を形成することが示されました。[4] ORC-Cdc6-Cdt1-Mcm2-7（OCCM）複合体とDNA全体の原子レベルに近い解像度のモデルは、2017年にEMデータから組み立てられました。 [5] CDC6-Cdt1複合体はATP加水分解を利用してDNAをMCMドーナツの中央の穴に通すと考えられています。[6] CDC6の結合モチーフの変異は、ATP結合と加水分解がその機能に不可欠であることを強く示唆しています。[7] DNA結合に必要な最小限の要件は、47アミノ酸配列内にマッピングされている。[8]さらに、Cdc6は間接的にp34cdc2/CDC28 M期キナーゼの活性化を阻害し、核分裂を抑制する。[9]
規制
CDC6 は通常、細胞周期の G1 期に高レベルで存在します。これは、CDC6 遺伝子が G1 期にのみ転写されるためです。S 期の開始時に、CDC6 はCdc28 -Clb5-Clb6 複合体 (Cdk2)によってリン酸化され、その結果不活性化されます。これは、分解を阻害する Cdk2 リン酸化のコンセンサス サイト (N 末端付近) で CDC6 に変異を導入することによって示されました。リン酸化は、さらに Cdc28-Cln によって触媒されます。不活性化された CDC6 は、SCFCDC4 依存性ユビキチン化によって分解の標的となり、その後プロテアソームによって分解されます。したがって、CDC6 の調節は Cdk2 の活性と密接に相関しており、Cdk2 の活性は細胞周期ごとに 1 回振動するため、CDC6 の蓄積と分解も振動します。
2 つの状態を区別できます。最初の状態 (G1 期) では Cdk2 活性が低く、CDC6 が蓄積するため、pre-RC は形成されますが、活性化されません。2 番目の状態では Cdk2 活性が高く、CDC6 が不活性化されるため、pre-RC は活性化されますが、形成されません。この変化により、DNA 複製は細胞周期ごとに 1 回だけ実行されることが保証されます。CDC6 の過剰発現は、おそらく細胞周期クロックを G1 にリセットする CDK による阻害により、同族細胞での再複製を誘導しないことが示されています。それにもかかわらず、CDC6 の調節は、真核細胞で DNA の再複製を防ぐいくつかの冗長メカニズムの 1 つであることが示唆されています。[10]
構造
古細菌Pyrobaculum aerophilum由来の Cdc6/Orc1 関連タンパク質の結晶構造が解明され、3 つの構造ドメインが特定されました。[1]ドメイン I と II は ATP 結合/加水分解部位を形成し、他の AAA+ ATPase と類似しています。ドメイン III は構造的に翼状ヘリックスドメインに関連しているため、起源 DNA と相互作用する可能性があります。大腸菌 γ クランプローディング複合体の研究から、ドメイン III は pre-RC 内の他の AAA+ ATPase とのタンパク質間相互作用を媒介することが示唆されており、CDC6 はネイティブ フォームでホモ二量体を構築することが示唆されています。ドメイン I と II はカシューナッツ形の分子を形成し、溝でATP を結合し、さらに ATP/ADP 認識用のセンサー モチーフを構築します。これらのドメインは、その後の構造変化を媒介すると考えられています。しかし、これらのドメインの正確な機能的役割は不明のままです。[8]
病気
CDC6 はプロトオンコゲン活性を示すことが示されている。Cdc6 の過剰発現は、INK4/ARF 遺伝子座におけるクロマチンのエピジェネティック修飾を伴うメカニズムを通じて、INK4/ARF 腫瘍抑制遺伝子の発現を阻害する。さらに、初代培養細胞における CDC6 の過剰発現は、DNA の過剰複製を促進し、癌遺伝子活性化によって引き起こされるものと同様の老化反応を誘発する可能性がある。これらの知見は、ヒト細胞における CDC6 発現の調節不全が、発癌の重大なリスクをもたらすことを示している。 [3]前立腺癌における CDC6 のダウンレギュレーションが観察され、これは、悪性前立腺癌の表現型特性と関連していた。[11]さらに、Cdc6 は、子宮頸癌、肺癌、脳腫瘍で大幅にアップレギュレーションされていることが観察されている。[12]
参考文献
- ^ ab Liu J, Smith CL, DeRyckere D, DeAngelis K, Martin GS, Berger JM (2000 年 9 月). 「Cdc6/Cdc18 の構造と機能: 起源認識とチェックポイント制御への影響」. Molecular Cell . 6 (3): 637–648. doi : 10.1016/S1097-2765(00)00062-9 . PMID 11030343.
- ^ Ausiannikava D、Allers T（2017年1月） 。「古細菌におけるDNA複製の多様性」。 遺伝子。8（2）：56。doi ： 10.3390 / genes8020056。PMC 5333045。PMID 28146124。
- ^ ab Borlado LR、 Méndez J (2008年2月)。「CDC6: DNA複製から細胞周期チェックポイントおよび腫瘍形成まで」。 発癌性。29 ( 2 ): 237–243。doi : 10.1093/carcin/bgm268。PMID 18048387。
- ^ Speck C、Chen Z、Li H 、Stillman B (2005 年 11 月)。「ATPase 依存性 ORC および Cdc6 の起点 DNA への協調的結合」。Nature Structural & Molecular Biology。12 ( 11): 965–971。doi :10.1038/nsmb1002。PMC 2952294。PMID 16228006。
- ^ Yuan Z, Riera A, Bai L, Sun J, Nandi S, Spanos C, et al. (2017年3月). 「ORC-Cdc6とCdt1によるMcm2-7複製ヘリカーゼローディングの構造的基礎」. Nature Structural & Molecular Biology . 24 (3): 316–324. doi :10.1038/nsmb.3372. PMC 5503505. PMID 28191893 .
- ^ Lippincott-Schwartz J、Pollard TD、Earnshaw W (2007)。細胞生物学。Saunders Elsevier。pp. 766–767。ISBN 978-1-4160-2255-8。
- ^ Bell SP, Dutta A (2002). 「真核細胞におけるDNA複製」. Annual Review of Biochemistry . 71 : 333–374. doi :10.1146/annurev.biochem.71.110601.135425. PMID 12045100.
- ^ ab Feng L、Wang B、Driscoll B、Jong A (2000 年 5 月)。「Saccharomyces cerevisiae Cdc6 の DNA 結合特性の同定と特徴付け」。Molecular Biology of the Cell . 11 (5): 1673–1685. doi :10.1091/mbc.11.5.1673. PMC 14875 . PMID 10793143.
- ^ Bueno A、Russell P (1992 年 6 月)。「CDC6 の二重機能: DNA 複製に必要な酵母タンパク質は核分裂も阻害する」。EMBOジャーナル 。11 ( 6 ): 2167–2176。doi :10.1002/j.1460-2075.1992.tb05276.x。PMC 556684。PMID 1600944。
- ^ Drury LS、 Perkins G 、 Diffley JF (1997 年 10 月)。「Cdc4/34/53 経路は出芽酵母のタンパク質分解において Cdc6p を標的とする」。EMBOジャーナル 。16 ( 19 ): 5966–5976。doi :10.1093/emboj/16.19.5966。PMC 1170227。PMID 9312054。
- ^ Robles LD、Frost AR、Davila M、Hutson AD、Grizzle WE、Chakrabarti R (2002 年 7 月)。「前立腺がんにおける細胞周期調節遺伝子 Cdc6 のダウンレギュレーション」。The Journal of Biological Chemistry。277 ( 28): 25431–25438。doi : 10.1074/ jbc.M201199200。PMID 12006585。
- ^ Lau E, Tsuji T, Guo L, Lu SH, Jiang W (2007 年 12 月). 「腫瘍形成における複製前複合体 (pre-RC) 成分の役割」. FASEB Journal . 21 (14): 3786–3794. doi : 10.1096/fj.07-8900rev . PMID 17690155. S2CID 32435626.
外部リンク
- 酵母ゲノムデータベースのCdc6