標的薬物送達

標的薬物送達は、スマート薬物送達とも呼ばれ、^[1]患者に薬物を送達する方法であり、身体の一部で他の部分と比較して薬物の濃度を高める方法で送達します。この送達方法は主にナノ医療に基づいており、従来の薬物送達の欠点を克服するためにナノ粒子を介した薬物送達を採用する予定です。これらのナノ粒子には薬物が詰められ、病変組織のみがある身体の特定の部分に標的とされるため、健康な組織との相互作用が回避されます。標的薬物送達システムの目標は、病変組織との薬物相互作用を長期化、局所化、標的化、保護することです。従来の薬物送達システムは、生体膜を介した薬物の吸収ですが、標的放出システムは、投薬形態で薬物を放出します。標的放出システムの利点は、患者が服用する投薬頻度の減少、薬物の効果の均一化、薬物の副作用の減少、および循環薬物濃度の変動の減少です。このシステムの欠点は、コストが高く、生産性が低下することと、投与量を調整する能力が低下することです。

再生技術を最適化するために、標的薬物送達システムが開発されました。このシステムは、体内の標的の病変部に一定量の治療薬を長期間送達する方法に基づいています。これにより、体内の必要な血漿および組織薬物レベルが維持され、薬物による健康な組織への損傷が防止されます。薬物送達システムは高度に統合されており、化学者、生物学者、エンジニアなど、さまざまな分野の協力を得てこのシステムを最適化する必要があります。^[2]

経口摂取や血管内注射などの従来の薬物送達システムでは、薬剤は全身の血液循環を通じて体中に分配されます。ほとんどの治療薬では、投与された薬剤の約99%が腫瘍部位に到達しない化学療法など、影響を受ける臓器に到達する薬剤のごく一部にすぎません。^[3]標的薬物送達は、残りの組織での薬剤の相対濃度を下げながら、目的の組織に薬剤を集中させることを目指しています。たとえば、宿主の防御機構を回避し、肝臓や脾臓での非特異的分布を阻害することにより、^[4]システムはより高い濃度で意図した作用部位に到達できます。標的送達は、副作用を減らしながら有効性を向上させると考えられています。

標的放出システムを実装する場合、薬物の特性、薬物の副作用、薬物の送達経路、標的部位、および疾患というシステムの設計基準を考慮する必要があります。

新しい治療法の開発を進めるには、標的薬物送達によって副作用を回避できる治療薬の導入によってのみ達成される、制御された微小環境が必要です。心臓組織への標的薬物送達の分野における進歩は、心臓組織の再生に不可欠な要素となるでしょう。^[5]

標的薬物送達には、一部の抗体医薬品などの能動的な標的薬物送達と、強化された浸透性および保持効果(EPR 効果) などの受動的な標的薬物送達の 2 種類があります。

ナノ粒子が病変組織の領域のみに集中する能力は、受動的または能動的のいずれかまたは両方の標的化手段によって実現されます。

受動的な標的化は、治療薬を高分子またはナノ粒子に組み込み、受動的に標的臓器に到達することによって引き起こされます。受動的な標的化では、薬の成功は循環時間に直接関係しています。^[6]これは、ナノ粒子を何らかのコーティングで覆うことで実現されます。いくつかの物質でこれを実現できますが、その1つがポリエチレングリコール（PEG）です。ナノ粒子の表面にPEGを添加すると、親水性になり、水分子が水素結合を介してPEG上の酸素分子に結合できるようになります。この結合の結果、ナノ粒子の周囲に水和膜が形成され、物質が抗貪食性になります。粒子はこの特性を、網内系（RES）に自然な疎水性相互作用によって獲得するため、薬剤を充填したナノ粒子はより長い期間循環内に留まることができます。^[7]この受動的な標的化のメカニズムと連動して、10～100ナノメートルの大きさのナノ粒子が長期間にわたって全身を循環することが分かっています。^[8]

薬剤を充填したナノ粒子の能動的な標的化は、受動的な標的化の効果を高め、ナノ粒子を標的部位に対してより特異的にします。能動的な標的化を実現するには、いくつかの方法があります。体内の病変組織のみを能動的に標的化する 1 つの方法は、薬剤の標的となる細胞上の受容体の性質を知ることです。^[9]次に、研究者は細胞特異的リガンドを使用して、ナノ粒子が相補的な受容体を持つ細胞に特異的に結合できるようにします。この形式の能動的な標的化は、細胞特異的リガンドとしてトランスフェリンを使用した場合に成功することがわかりました。^[9]トランスフェリンはナノ粒子に結合し、膜上にトランスフェリン受容体を介したエンドサイトーシス機構を持つ腫瘍細胞を標的としました。この標的化方法は、結合していないナノ粒子とは対照的に、取り込みを増加させることがわかりました。別の細胞特異的リガンドは、インテグリンαvβ3に結合するRGD モチーフです。^[10]このインテグリンは腫瘍細胞と活性化内皮細胞でアップレギュレーションされています。^{[11] RGDを化学療法剤を充填したナノ粒子に結合させると、}試験管内での癌細胞の取り込みと生体内での治療効果が増加することが示されている。^[10]

能動的な標的化は、磁気共鳴画像法の造影剤として通常使用される磁気リポソームを利用することによっても達成できる。^[9]したがって、これらのリポソームに目的の薬剤を移植して体の特定の領域に送達することで、磁気による位置決めがこのプロセスに役立つ可能性がある。

さらに、ナノ粒子は、pH 応答性の材料を利用するなど、標的部位に固有のトリガーによって活性化される能力を持つ可能性があります。^[9]体の大部分は、一貫した中性 pH を持っています。しかし、体の一部は他の部分よりも自然に酸性であるため、ナノ粒子は特定の pH に遭遇したときに薬剤を放出することでこの能力を利用できます。^[9]もう 1 つの特定のトリガー メカニズムは、酸化還元電位に基づいています。腫瘍の副作用の 1 つは低酸素症であり、腫瘍周辺の酸化還元電位を変化させます。ペイロードの放出をトリガーする酸化還元電位を変更することで、小胞はさまざまな種類の腫瘍に対して選択的になります。^[12]

受動的標的化と能動的標的化の両方を利用することで、薬剤を封入したナノ粒子は従来の薬剤よりも優れた利点を持つ。細胞特異的リガンド、磁気位置決め、または pH 応答性材料の使用により標的に引き付けられるまで、長期間にわたって体内を循環することができる。これらの利点により、薬剤を封入したナノ粒子は病変組織のみに作用するため、従来の薬剤による副作用は大幅に軽減される。^[13]しかし、ナノ毒性学と呼ばれる新興分野では、ナノ粒子自体が副作用によって環境と人間の健康の両方に脅威を与える可能性があるという懸念がある。^[14]能動的標的化は、ペプチドベースの薬剤標的化システムによっても実現できる。^[15]

薬物送達媒体には、高分子ミセル、リポソーム、リポタンパク質ベースの薬物キャリア、ナノ粒子薬物キャリア、デンドリマーなど、さまざまな種類があります。理想的な薬物送達媒体は、非毒性、生体適合性、非免疫原性、生分解性であり、^[5]宿主の防御機構による認識を回避する必要があります^[3]。

細胞表面ペプチドは、標的細胞に薬物を送達する方法の 1 つです。^[16]この方法は、ペプチドが標的細胞の表面受容体に結合することで実現され、宿主に害を与えることなく、通常は送達が遅くなる免疫防御を回避します。特に、細胞間接着分子 1 などのペプチドは、標的細胞で大きな結合能力を示しています。この方法は、この結合親和性の結果として、自己免疫疾患と癌の両方の治療にある程度の有効性を示しています。^[17]ペプチドを介した送達は、ペプチドの作成コストが低く、構造が単純であるため、有望です。

現在、標的薬物送達に最も一般的に使用されている媒体はリポソームです。^[19]リポソームは、繰り返し注入しても毒性がなく、溶血性がなく、免疫原性がありません。生体適合性があり、生分解性があり、クリアランス機構（細網内皮系（RES）、腎クリアランス、化学的または酵素的不活性化など）を回避するように設計できます。 ^{[20] [21]}脂質ベースのリガンドコーティングされたナノキャリアは、運ばれる薬物/造影剤の性質に応じて、疎水性シェルまたは親水性内部にペイロードを格納できます。^[5]

リポソームを体内で使用する場合の唯一の問題は、RESシステムによる即時の取り込みとクリアランス、および体外での安定性が比較的低いことです。これに対処するために、ポリエチレングリコール（PEG）をリポソームの表面に添加することができます。リポソーム表面のPEGのモルパーセントを4〜10％増加させると、体内の循環時間が200分から1000分に大幅に増加しました。 [ ^5]

リポソームナノキャリアのPEG化により、脂質ベースのナノキャリアに一般的に付与される受動的な標的化メカニズムを維持しながら、構造体の半減期が延長されます。^{[22]送達システムとして使用する場合、構造体の不安定性を誘発する能力が一般的に利用され、カプセル化された治療薬を}体内の標的組織/細胞に近接して選択的に放出することができます。このナノキャリアシステムは、解糖系への過度の依存によって引き起こされる腫瘍塊の酸性度が薬剤の放出を誘発するため、抗癌治療で一般的に使用されています。^{[22] [23] [24]}

腫瘍の内部および外部環境を利用することで、追加の内因性トリガー経路が探索されてきました。例えば、活性酸素種、グルタチオン、酵素、低酸素、アデノシン-5'-三リン酸（ATP）などです。これらはすべて、腫瘍の内部および周囲に一般的に多く存在します。^[25]光、低周波超音波（LFUS）、電場、磁場などの外部トリガーも使用されます。^[26]具体的には、LFUSは、マウスでシスプラチンやカルセインなどのさまざまな薬剤の制御されたトリガーに高い有効性を実証しています。^{[27] [28]}

使用される別のタイプの薬物送達媒体は、ポリマーミセルです。これらは、親水性および疎水性モノマーユニットの両方からなる特定の両親 媒性共重合体から調製されます。 ^[2]これらは、溶解性の低い薬物を運ぶために使用できます。この方法では、サイズ制御や機能の可塑性に関してほとんどメリットがありません。反応性ポリマーと疎水性添加剤を使用して、さまざまなサイズを作成するより大きなミセルを生成する技術が開発されています。^[29]

デンドリマーもポリマーベースの送達媒体です。デンドリマーには一定の間隔で分岐したコアがあり、小さく球状の非常に高密度のナノキャリアを形成します。^[30]

生分解性粒子は、病変組織を標的とする能力と、制御放出療法としてそのペイロードを送達する能力を有する。^[31] P-セレクチン、内皮セレクチン（E-セレクチン）、およびICAM-1に対するリガンドを有する生分解性粒子は、炎症を起こした内皮に付着することがわかっている。^[32]そのため、生分解性粒子は心臓組織にも使用できる。

肺や消化管への能動的な薬物送達のための生体適合性微細藻類 ハイブリッドマイクロロボットがある。このマイクロロボットはマウスを使ったテストで効果的であることが証明された。2つの研究では、「蛍光染料または細胞膜でコーティングされたナノ粒子で機能化された藻類モーターが、pH感受性カプセル内にさらに埋め込まれ」、抗生物質を充填した好中球膜でコーティングされたポリマーナノ粒子が天然微細藻類に取り付けられた」。^{[33] [34] [35]}

DNAなどの核酸から人工的に設計されたナノ構造を構築するDNA ナノテクノロジーの成功と、 DNA コンピューティングシステムの実証により、人工核酸ナノデバイスは、環境を直接感知して薬物送達を標的とするのに使用できるのではないかという推測が生まれました。これらの方法では、DNA は構造材料および化学物質としてのみ使用され、遺伝情報のキャリアとしての生物学的役割は使用されていません。特定のmRNAなどの刺激に反応してのみ薬物を放出するシステムのコアとして使用できる可能性のある核酸ロジック回路が実証されています。^{[36]さらに、制御可能な蓋を備えた DNA「ボックス」が}DNA 折り紙法を使用して合成されました。この構造は、閉じた状態で薬物をカプセル化し、必要な刺激に反応してのみ開いて薬物を放出することができます。^[37]

標的薬物送達は、心血管疾患や糖尿病など、多くの疾患の治療に使用できます。しかし、標的薬物送達の最も重要な用途は、癌性腫瘍の治療です。その際、腫瘍を標的とする受動的な方法は、強化された透過性と保持性（EPR）効果を利用します。これは、急速に形成される血管と不十分なリンパ排出によって生じる腫瘍特有の状況です。血管が非常に急速に形成されると、100〜600ナノメートルのサイズの大きな窓が形成され、ナノ粒子の進入が促進されます。さらに、リンパ排出が不十分なため、大量のナノ粒子の流入がほとんど出ないため、腫瘍はより多くのナノ粒子を保持し、治療が成功します。^[8]

アメリカ心臓協会は、心血管疾患を米国における死因の第 1 位としています。米国では毎年 150 万件の心筋梗塞 (MI)、別名心臓発作が発生し、そのうち 50 万人が死亡しています。心臓発作に関連するコストは年間 600 億ドルを超えています。そのため、最適な回復システムを開発する必要があります。この問題を解決する鍵は、病変組織に直接作用する医薬品の効果的な使用にあります。この技術は、さまざまな疾患を治療するための再生技術をさらに開発するのに役立ちます。近年、心臓病を治療するための再生戦略が数多く開発されていますが、これは心臓病の管理を目的とした従来のアプローチからのパラダイムシフトを表しています。^[5]

幹細胞療法は、心筋梗塞の前に微小環境を作り、サポートすることで、心筋組織の再生を助け、心臓の収縮機能を回復させるために使用できます。腫瘍への標的薬物送達の発展は、心臓組織への標的薬物送達という急成長中の分野の基礎を提供しました。^[5]最近の開発により、腫瘍にはさまざまな内皮表面があることが示され、内皮細胞接着分子を介した腫瘍への標的薬物送達の概念につながりました。

リポソームは結核治療の薬剤送達に使用できます。結核の従来の治療法は皮膚化学療法ですが、あまり効果的ではありません。これは化学療法が感染部位で十分な濃度を生み出せないことが原因である可能性があります。リポソーム送達システムにより、マイクロファージへの浸透が向上し、感染部位での濃度が向上します。^[38]薬剤の送達は静脈内および吸入によって行われます。リポソームは胃腸系で分解されるため、経口摂取は推奨されません。

3Dプリンティングは、がんの腫瘍をより効率的に標的にする方法を研究するために医師によっても使用されています。腫瘍のプラスチック3D形状を印刷し、治療に使用する薬剤を充填することで、液体の流れを観察することができ、薬剤の投与量や標的の位置を変更することができます。^[39]

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• Schroeder, Avi; Honen, Reuma; Turjeman, Keren; Gabizon, Alberto ; Kost, Joseph; Barenholz, Yechezkel (2009)。「マウス腫瘍におけるリポソームからのシスプラチンの超音波誘発放出」。Journal of Controlled Release。137 ( 1): 63–8。doi :10.1016/ j.jconrel.2009.03.007。PMID 19303426  。
• Scott, Robert C.; Wang, Bin; Nallamothu, Ramakrishna; Pattillo, Christopher B.; Perez-Liz, Georgina; Issekutz, Andrew; Valle, Luis Del; Wood, George C.; Kiani, Mohammad F. (2007). 「ラット心筋梗塞に対する抗体結合リポソーム薬物キャリアの標的送達」。バイオテクノロジー とバイオエンジニアリング。96 (4): 795–802。doi :10.1002/bit.21233。PMID 17051598。S2CID 30039741  。
• Scott, Robert C; Crabbe, Deborah; Krynska, Barbara; Ansari, Ramin; Kiani, Mohammad F (2008)。「心臓を狙う: 病変のある心臓組織への薬剤の標的送達」。薬剤送達に関する専門家の意見。5 (4): 459–70。doi :10.1517 /  17425247.5.4.459。PMID 18426386。S2CID 71338475  。
• Wang, Bin; Rosano, Jenna M; Cheheltani, Rabe'e; Achary, Mohan P; Kiani, Mohammad F (2010)。「乳がんの治療効果を向上させるための標的型マルチドラッグデリバリーアプローチに向けて」。薬物 送達に関する専門家の意見。7 (10): 1159–73。doi :10.1517/ 17425247.2010.513968。PMID 20738211。S2CID 19679654  。
• Wang, Bin; Scott, Robert C.; Pattillo, Christopher B.; Prabhakarpandian, Balabhaskar; Sundaram, Shankar; Kiani, Mohammad F. (2008) 「心筋梗塞後の薬物キャリアの酸素化と選択的送達のモデル化」 Kang, Kyung A.; Harrison, David K.; Bruley, Duane F. (編)組織への酸素輸送 XXIX。実験医学と生物学の進歩。第 614 巻。Springer。pp. 333–43。doi :10.1007 / 978-0-387-74911-2_37。ISBN 978-0-387-74910-5. PMID  18290344。
• YashRoy RC (1999) 標的薬物送達。ICAR短期コース「家畜における薬物の臨床薬物動態と治療モニタリングに関する最近の取り組み」議事録 、1999 年 10 月 25 日から 11 月 3 日、IVRI 薬理学および毒物学部門、イザトナガル (インド)、pp. 129–136。https://www.researchgate.net/publication/233426779_Targeted_drug_delivery?ev=prf_pub

• 標的を正確に捉えた薬物送達