シクラミン

シクラミン

識別子
CAS番号	23643-76-7
3Dモデル（JSmol）	インタラクティブ画像
チェビ	チェビ:3987
ケムブル	ChEMBL373379
ケムスパイダー	390491
ケッグ	C08938
PubChem CID	441916
CompToxダッシュボード（EPA）	DTXSID301318584
InChI InChI=1S/C58H94O27/c1-52(2)29-7-11-55(5)30(8-12-58-31-15-53(3,22-62)13-14-57(31,23-77-58)32(64)16-56(55,58)6)54(29,4)10-9-33(52)82-50-45(84-49-43(74)40(71)36(67)26(18-60)79-49)38(69)28(21-76-50)81-51-46(85-47-41(72)34(65)24(63)20-75-47)44(3 7(68)27(19-61)80-51)83-48-42(73)39(70)35(66)25(17-59)78-48/時22,24-51,59-61,63-74H,7-21,23H2,1-6H3/t24-,25-,26-,27-,28+,2 9+,30-,31-,32-,33+,34+,35-,36-,37-,38+,39+,40+,41-,42-,43-,4 4+,45-,46-,47+,48+,49+,50+,51+,53+,54+,55-,56+,57-,58+/m1/s1 キー:  JPEQATLMKATGAQ-JOONIPAFSA-N
笑顔 CC1(C2CCC3(C(C2(CCC1OC4C(C(C(CO4)OC5C(C(C(C(O5)CO)O)OC6C(C(C(C(O6)CO)O)O)O)OC7C(C(C(CO7)O)O)O)O)OC8C(C(C(C(O8)CO)O)O)O)C)CCC91C3(CC(C2(C9CC(CC2)(C)C=O)CO1)O)C)C)C
不動産
化学式	C 58 H 94 O 27
モル質量	1223.3
薬理学
行政ルート	静脈内投与 オーラル SC
特に明記されていない限り、データは標準状態（25  ℃[77  °F]、100kPa  ）の材料について示されています。 インフォボックス参照

シクラミンは、医薬品業界で点鼻薬の成分として使用されている有機化合物である。

シクラメン属の細胞毒性および抗染色体損傷活性に関する研究は限られている。1950年代と1960年代には毒性サポニンであるシクラミンに関する研究はほとんど行われなかったが、最近はそれ以上の研究は行われていない。^{[ 1 ]}トリテルペノイド五糖サポニンであるシクラミンは、これまでCyclamen mirabile、^{[ 2 ]} Cyclamen trocopteranthum、^{[ 3 ]} Cyclamen libanoticum ^{[ 4 ]}およびCylamen persicum ^{[ 4 ]}を含むさまざまなシクラメン種から抽出されている。

シクラミンは、ミラビレ種やトロコプテランサム種などのシクラメン植物から抽出できます。シクラメンは観葉植物として知られていますが、このため、この花の毒性に対する認識が懸念されています。化合物シクラミンは、サポニン構造から派生したトリテルペンサポニンファミリーに属します。^{[ 4 ]}トリテルペノイド化合物は、トリテルペノイドアグリコンに結合した1つ以上の糖部分を含みます。^{[ 5 ]}構造の多様性が大きいため、サポニンは幅広い生物学的および薬理学的特性を示します。中国では、シクラミンは何年も前から伝統薬として使用されています。^{[ 6 ]}シクラメンは、女性の月経障害、消化器障害、不安に対して使用されてきました。^{[ 7 ]}ただし、これは葉の場合のみで、植物の根は摂取すると有害であることが知られています。^{[ 8 ]}これらの根には、球根と同様にシクラミンが含まれている。^{[ 9 ]}したがって、シクラミンはシクラメン植物のこれらの根と球根の毒性を引き起こす化合物であると疑われている。

図1に示すように、シクラミンは5つの糖鎖が結合した親水性部分から構成されています。シクラミン分子のもう一方の部分は、非極性のステロール様骨格から構成されています。これら2つの異なる部分により、シクラミン分子、そして一般的にサポニンは、非常に両親媒性の化合物となっています。^{[ 10 ]}しかし、シクラミンの正確な作用機序は十分に研究されていません。シクラミンの構造活性相関（SAR）はまだ解明されていません。^{[ 11 ]}

シクラミンの両親媒性により、この化合物は膜を透過します。サポニンの炭水化物部分は水溶性であるため、界面活性があります。^{[ 6 ]}シクラミンは、固体の形で得られる白色不透明物質として知られており、最大45%の水を吸収します。水を吸収すると、透明な物質になります。さらに、アルコールに溶け、光にさらされると茶色に変わります。サポニンは一般的に極性溶媒に溶けることが知られています。アルコールと水を除いて、シクラミンはそれ以上テストされていません。水に溶かすと、泡立ちテストで泡を生成し、加熱すると凝固するという独特の性質があります。濃硫酸はシクラミンを紫赤色に着色しますが、水を加えると消えます。^{[ 9 ]}

シクラミンの作用機序についてはあまり知られていない。しかし、ある研究では、実験結果に基づいて考えられる作用機序が提案されている。まず、シクラミンはカスパーゼ-3、カスパーゼ-8、カスパーゼ-9タンパク質を活性化する可能性がある。^{[ 12 ]}カスパーゼは、活性化されるとアポトーシスを誘導できるタンパク質である。^{[ 13 ]}

第二に、シクラミンはサイクリン依存性キナーゼ2および細胞分裂周期25ホモログAの発現レベルを増加させる可能性がある。^{[ 12 ]}これにより、DNA合成と細胞増殖の増加、およびシグナル伝達経路の増加につながる可能性がある。^{[ 14 ] [ 15 ]}

第三に、シクラミンはBax/B細胞リンパ腫2発現の比率を増加させる可能性がある。^{[ 12 ]}これによりアポトーシスが起こるのが促進される。^{[ 16 ]}

もう一つ発見された特性は、シクラミンがBel-7402細胞の透過性を高めることである。これが、シクラミンが一部の化学療法薬の効果を高める理由かもしれない。^{[ 12 ]}

シクラミンは、胃腸炎、血便、めまい、発作、さらには窒息死を引き起こす刺激性化合物です。多くの生理学者によって研究されてきたシクラミンは、単なる局所刺激物質と見なされていました。^{[ 9 ]}しかし、シクラミンの毒性作用を考慮すると、これは誤解です。シクラミンを含むシクラメンの根と球根は、生で食べると重度の下痢、吐き気、嘔吐、さらには死を引き起こすことが知られています。^{[ 17 ]}

シクラミンは化学療法などの医薬品としてはまだ使用されていないため、副作用はまだ確認されていない。

シクラミンは、鼻腔壁の張力を低下させ、粘液の分泌を促すための点鼻薬の成分として使用されています。 ^{[ 18 ]}さらに、さまざまな（癌）細胞タイプに対する毒性効果のため、シクラミンは化学療法薬としての使用が検討される可能性があります。ただし、正常なヒト細胞に対する毒性を低減するために、まずはより多くの研究を行う必要があります。^{[ 4 ]}

ある研究では、シクラミンの毒性について、SK-BR-3、HT-29、HepG2/3A、NCI-H1299、BXPC-3、22RV1など数種類の癌細胞に対する毒性だけでなく、癌細胞ではないヒト正常線維芽細胞DMEMに対する毒性についても試験した。^{[ 4 ]}結果は、シクラミンが代謝によって活性化された後、微小核細胞の有意な増加を誘導することを示した。これは、これらの細胞で遺伝性の染色体変異が発生する可能性があることを意味する。この結果は、本研究で分析されたすべての細胞タイプで観察され、したがって線維芽細胞も含まれる。毒性はIC50値によって示され、これは、例えば細胞内の酵素に対する阻害効果の 50% を引き起こす化合物の濃度を示す。^{[ 19 ]}シクラミンのIC50値は、0.32μM～0.84μMの範囲で、異なる細胞タイプ間で非常に類似しており、ヒト正常線維芽細胞DMEM細胞で最も低いIC50値を示し、これは異なる細胞タイプ間でシクラミンの非特異的な毒性を示している（表1）。

これは、シクラミンが癌細胞株に対する毒性よりもヒト線維芽細胞に対して毒性が高いことを示しています。癌細胞株におけるIC50値が0.45μM～20.20μMの範囲である化学療法薬マイトマイシンCと比較すると、シクラミンはIC50値を比較した場合、特定の細胞タイプに対して最大50倍毒性が高かった（表1）。シクラミンの抗酸化活性も測定されました。シクラミンのEC50値は0.96mMであり、参照化合物であるカテキン（EC50 = 0.009 mM）およびアスコルビン酸（EC50 = 0.014 mM）と比較して抗酸化活性が低いことを示しています。^{[ 4 ]} EC50値は、化合物が最大の反応または効果を引き起こす濃度に関して、化合物の半最大濃度を示すことにより、化合物の効力を表します。^{[ 20 ]}さらに、シクラミンは試験した細胞株において抗染色体損傷作用を示さなかったようである。^{[ 4 ]}

別の研究では、シクラミンは化学療法薬パクリタキセルと比較して、ヒト結腸直腸癌細胞（HTC 166およびHT-29）に対する毒性が低いことがわかった。^{[ 3 ]}これは、シクラミンがパクリタキセルと比較してIC50値が高いという結果から結論付けられる（表2）。

結論として、シクラミンはいくつかの癌細胞タイプに対して幅広い毒性を示し、その点において有望な薬剤となる可能性がある。^{[ 4 ]}しかし、望ましくない副作用を軽減するために化学療法薬の基盤として使用する前に、正常なヒト細胞に対する毒性をさらに調査する必要がある。例えば、シクラミンは肝癌細胞の増殖を選択的に阻害することが報告されている。これは、コレステロールを標的とすることで細胞膜の透過性を高める分子メカニズムに関連していると考えられている。これにより、結果としてリガンド非依存的なFasシグナル伝達経路の活性化を標的とする。^{[ 21 ]}シクラミンがそのような医療用途に適しているかどうかは、さらなる調査の後でのみ決定できる。

シクラミンは広く知られた化合物ではないため、動物への影響については十分に調査されていません。しかし、シクラミンのカタツムリBiomphalaria glabrata (Say) に対する殺軟体動物活性の影響については研究されています。カタツムリに 100% の死亡率を示す最低濃度は 21 mg/l でした。^{[ 22 ]}シクラミンのこれらのカタツムリへの影響以外に、動物への影響に関するデータは知られていません。