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コムズキノリン合成は、1888年にコムズによって初めて報告された化学反応です。コムズキノリン合成とそのバリエーションに関するさらなる研究とレビューは、 Alyamkinaら[1] 、 BergstromとFranklin、[2] Born、[3]、JohnsonとMathews [4]によって発表されています。
コムブキノリン合成法は、2,4-置換キノリン骨格の調製によく使用され、β-ジケトン基質を使用する点で独特であり、 コンラッド・リンパッハ合成法やドエブナー反応などの他のキノリン調製法とは異なります。
この反応は、非置換アニリン（1）とβ-ジケトン（2 ）を縮合させて、中間体シッフ塩基（3 ）の酸触媒閉環反応を経て、置換キノリン（4）を形成する。[5] [6]
機構
反応機構[ 7]は3つの主要な段階を経る。最初の段階では、β-ジケトンのカルボニル上の酸素がプロトン化され、次にアニリンとの求核付加反応が起こる。分子内プロトン移動の後にE2機構が起こり、水分子が離脱する。窒素原子での脱プロトン化によりシッフ塩基が生成され、これが互変異性化してエナミンを形成し、これが酸触媒（通常は濃硫酸（H 2 SO 4））によってプロトン化される。2番目の主要な段階は、律速段階でもある分子の環化である。環化の直後にプロトン移動が起こり、窒素原子の正の形式電荷が除去される。次にアルコールがプロトン化され、続いて分子が脱水され、最終生成物である置換キノリンが得られる。
位置選択性
キノリン生成物の形成は、立体効果と電子効果の両方の相互作用によって影響を受けます。最近の研究で、Sloop [8]は、トリフルオロメチルキノリンを生成物として生成する改変された Combes 経路の律速段階で、置換基が生成物の位置選択性と反応速度にどのように影響するかを調査しました。Sloop は、置換トリフルオロメチル-β-ジケトンと置換アニリンがキノリン形成速度に及ぼす影響に特に焦点を合わせました。一般的な Combesキノリン合成に対する 1 つの改変は、ポリリン酸(PPA) とさまざまなアルコール(Sloop は実験でエタノールを使用)の混合物を使用することでした。この混合物は、Combesキノリン合成で一般的に使用される濃硫酸(H 2 SO 4 )よりも脱水剤として効果的であることが証明されたポリリン酸エステル( PPE)触媒を生成しました。改良されたコンブ合成法を用いて、2-CF 3 -および4-CF 3 -キノリンという2つの位置異性体が見出された。アニリンのジケトンへの最初の求核付加と比較して、置換基の立体効果が、律速段階である求電子芳香族環化段階でより重要な役割を果たすことが観察された。また、ジケトン上のR基の嵩を増やし、メトキシ置換アニリンを使用すると、 2-CF 3 -キノリンが形成されることも観察された。クロロまたはフルオロアニリンを使用すると、主生成物は4-CF 3 -位置異性体となる。この研究では、立体効果と電子効果の相互作用により 2-CF 3-キノリンが優先的に形成されるという結論に達しており、これは、コンブキノリン合成を操作して生成物として望ましい位置異性体を形成する方法についていくつかの情報を提供します。
キノリン合成の重要性
キノリンを合成する方法は複数ありますが、その1つがコンブキノリン 合成法です。キノリン誘導体の合成は、合成方法の効率性とこれらの化合物の比較的低コストで大量生産できることから、生物医学研究で広く行われています。キノリンは、多くの薬理学的合成化合物の構成要素となる重要な複素環式誘導体です。キノリンとその誘導体は、抗マラリア薬、殺菌剤、抗生物質、染料、香料によく使用されます。[9]キノリンとその誘導体は、心血管、抗癌、抗炎症作用に関与する他の生物学的化合物でも重要な役割を果たしています。さらに、 Luo Zai-gangらなどの研究者[10]は最近、キノリン誘導体の合成とHIV-1インテグラーゼ阻害剤としての使用について研究しました。また、研究者らは、キノリン誘導体の置換基の配置が、主要な抗HIV阻害活性にどのように影響するかについても調べた。
参照
参考文献
- ^ Alyamkina, EA; Yamashkin, SA; Artayeva, NN; Yurovskaya, MA (2010). 「コンブ反応によるピロロキノリンの合成における4-アミノ-2-フェニルインドールの使用」モスクワ大学化学紀要. 65 (5): 335–340. doi :10.3103/s0027131410050111. S2CID 94147793.
- ^ Bergstrom, FW; Franklin, EC (1944).六環式化合物: 複素環式窒素化合物中のピリジン、キノリン、イソキノリン。カリフォルニア州: スタンフォード大学化学部。p. 156。
- ^ Born, JL (1972). 「コンブ反応によるベンゾ[g]キノリンの形成メカニズム」J. Org. Chem . 37 (24): 3952–3953. doi :10.1021/jo00797a045.
- ^ Johnson, WS; Mathews, FJ (1944). 「ベンゾキノリン系の環化研究」J. Am. Chem. Soc . 66 (2): 210–215. doi :10.1021/ja01230a016.
- ^ コムズ、A (1888)。ブル。社会チム。神父様49：89。
{{cite journal}}:欠落または空|title=(ヘルプ) - ^ Bergstrom, FW (1944). 「複素環式窒素化合物。パートIIA。六環式化合物：ピリジン、キノリン、イソキノリン」。Chem . Rev. 35 (2): 156. doi :10.1021/cr60111a001。
- ^ Li, JJ (2009)。「Combes Quinoline Synthesis」、Name Reactions: A Collection of Detailed Mechanisms and Synthetic Applications。Springer。pp . 131–132。ISBN 978-3-642-01053-8。
- ^ Sloop, JC (2009). 「改良コンブ反応によるキノリン形成：反応速度論、置換基効果、機構経路の検討」J. Phys. Org. Chem . 22 (2): 110–117. doi :10.1002/poc.1433.
- ^ 「キノリン」。シグマアルドリッチ。シグマアルドリッチ社。 2013年12月7日閲覧。
- ^ Luo, ZG; Zeng, CC; Wang, F.; HE, HQ; Wang, CX (2009). 「HIV-1 インテグラーゼ阻害剤としてのキノリン誘導体の合成と生物学的活性」. Chem. Res. Chinese Universities . 25 : 841–845.
さらに読む
- Alyamkina, EA; Yamashkin, SA; Artayeva, NN; Yurovskaya, MA (2010). 「コンブ反応によるピロロキノリンの合成における 4-アミノ-2-フェニルインドールの使用」モスクワ大学化学紀要. 65 (5): 335–340. doi :10.3103/s0027131410050111. S2CID 94147793.
- Bergstrom, FWおよびFranklin, EC「六環式化合物：複素環式窒素化合物中のピリジン、キノリン、およびイソキノリン」カリフォルニア州：スタンフォード大学化学部、1944年、156ページ。
- Born, JL (1972). 「コンブ反応によるベンゾ[g]キノリンの形成メカニズム」J. Org. Chem . 37 (24): 3952–3953. doi :10.1021/jo00797a045.
- Johnson, WS; Mathews, FJ (1944). 「ベンゾキノリン系列の環化研究」J. Am. Chem. Soc . 66 (2): 210–215. doi :10.1021/ja01230a016.
- Luo, ZG; Zeng, CC; Wang, F.; HE; Wang, CX (2009). 「HIV-1 インテグラーゼ阻害剤としてのキノリン誘導体の合成と生物学的活性」. Chem. Res. Chinese Universities . 25 : 841–845.
- Misani, F.; Bogert, MT (1945). 「熱帯病に対する優れた薬の探求。III. キノリングループにおけるさらなる実験」J. Org. Chem . 10 (5): 458–463. doi :10.1021/jo01181a012. PMID 21004582.
- Roberts, E.; Turner, EE (1927)。「キノリン誘導体の形成を制御する因子、およびキノリン系列における置換問題の新たな側面」。J . Chem. Soc. : 1832–1857. doi :10.1039/jr9270001832。
- Sloop, JC (2009). 「改良コンブ反応によるキノリン形成：反応速度論、置換基効果、および機構経路の検討」J. Phys. Org. Chem . 22 (2): 110–117. doi :10.1002/poc.1433.