機械走性

機械走性とは、機械的な刺激（流体のせん断応力、基質の剛性勾配など）を介して細胞が方向付けられた運動を指します。[ 1 ^{] [2] [3]} たとえば、流体のせん断応力に反応して、細胞は流体の流れの方向に移動することが示されています。^{[1] [4]機械走性は、胚葉形成、 [5]}炎症、^[6]創傷に対する修復、^[7]などの動物の多くの正常な生物学的プロセス、および腫瘍転移などの疾患のメカニズムにおいて重要です。^[7]

機械走性運動のサブセットであるデュロタキシスは、基質の剛性（すなわち硬さ）の勾配によって誘導される細胞移動を指す。 ^{[2] [8]} 基質の剛性勾配上に播種された特定の細胞タイプが勾配に沿って（すなわち、基質の剛性が増加する方向に）移動するという観察結果は、Lo らによって初めて報告された。^{[9]細胞（例えば、}生体材料） の剛性勾配を作成するための主な方法は、ポリマーの架橋度を変えて基質の剛性を調整することである。^{[10] [11]} 代替の基質剛性勾配には、個々のマイクロポストの剛性が単一の設計された方向に増加するマイクロポストアレイ勾配が含まれる。^[8]

細胞の移動パターンに影響を与える方法は複数あり、メカノタキシス、分子勾配に従う細胞移動である走化性、接着勾配に従う細胞移動である接着性などがある。実験的に観察された最初のメカノタキシスのサブセットはデュロタキシスであり、基質との接触が細胞の移動パターンの変化を引き起こす仕組みを詳述したが、^[12]最近では、隣接細胞との接触が細胞の移動パターンの変化を引き起こす仕組みも研究者によって調べられている。研究者は、1990年代から2000年代初頭にかけて、血管内皮細胞のメカノタキシスと創傷修復の調査を開始した。^[13] 2000年代初頭と2010年代には、細胞操作の潜在的な方法として、生物医学工学コミュニティでもメカノタキシスへの関心が高まった。^[14]

細胞は、さまざまな方法で機械的刺激を感知し、反応することができます。1 つの方法は、細胞膜上に存在するE カドヘリンの相互作用です。これらの受容体が相互作用し、引っ張られたり押されたりすると、張力が生じ、E カドヘリンの細胞内部分でB カテニンに結合したアルファカテニンの構造が変化します。これにより、ビンキュリンがリクルートされ、アクチン構造と細胞の向きが変化します。細胞の機械的刺激への反応に重要なもう 1 つのシグナル伝達経路は、Wnt平面細胞極性(PCP) 経路です。この非標準的な経路は、細胞移動に備えて細胞骨格を再編成するのに不可欠なRhoおよびRacファミリーの GTPaseの活性化を伴います。 ^{[15] [16]}細胞が衝突すると、PCP 経路の局所的なシグナル伝達によって細胞の極性が変化し、細胞が別の方向に向きを変えます。^[17]

細胞外マトリックス（ECM）などの基質との接触に関わる細胞メカノトランスダクションには、さまざまな細胞受容体が重要です。たとえば、多くの細胞タイプは、細胞膜上に a5b1インテグリンを発現しており、これはフィブロネクチンと呼ばれる主要な ECM 成分と結合することができます。これにより、ECM との接触領域にインテグリンが蓄積し、ECM が細胞の細胞骨格に付着し、付着点（接着斑、FA と呼ばれる）での張力によって ECM に沿って移動できるようになります^[18]。その後、細胞が移動すると FA が分解されます^[13] 。このため、ECM または他の結合基質の弾性が非常に重要です。機械走性が発生するには、細胞が硬い基質に対して引っ張られることで生じる張力が一定の閾値に達する必要があります^{[14] 。}

細胞移動は初期胚発生に不可欠です。この段階の特徴は、胚葉形成中および胚葉形成後に起こる胚の折り畳みと再編成です。細胞移動がなければ、組織、器官、四肢など、複雑な生物を構成する複数の細胞タイプを含む複雑な構造は正しく発達しません。発達中の細胞の移動に影響を与える要因は複数ありますが、発達中の機械走性に影響を与える要因には、細胞間の相互作用、または細胞と卵黄や膜などの基質との相互作用が関係していることがよくあります。

接触による運動阻害は、末梢神経系（PNS）細胞、顔面軟骨、および全身のその他の非神経細胞を生み出す脊椎動物の神経堤（NC）細胞を含む多くの細胞タイプの移動に関与しています。NC細胞は非常に可動性が高く、移動方向の各細胞の先端にはアクチンに富む突起があります。NC細胞が別のNC細胞と衝突すると、細胞接触点でWnt平面細胞極性（PCP）シグナル伝達経路が活性化され、下流エフェクターRhoAの局所的活性化を引き起こします。この活性化は、細胞表面のカドヘリン間の相互作用によって引き起こされる可能性があり、^[19]細胞突起の収縮と細胞極性の変化につながり、NC細胞の方向転換を引き起こします。^[17]興味深いことに、NC細胞間のこの接触による運動阻害は、NC細胞間の化学的共牽引と結びついており、これにより、細胞は効率的な移動のために動き続けると同時に一緒にいることもでき、^[20]集団移動につながります。細胞は、発生において集団移動に対して周囲の細胞から最も頻繁に影響を受けます。^{[21] [22] [23]}ゼブラフィッシュの胚葉形成の開始時に最初に内部移行するポルスター細胞などがその例です。^[24]神経堤細胞とは異なり、これらの細胞は運動の接触阻害や共牽引を示さず、代わりに先行細胞と後続細胞間のEカドヘリン相互作用により集団的に移動します。後続のポルスター細胞は極性化しており、理由は不明ですが胚の動物極に向かって移動し、アクチンに富む突起を先行細胞に向けて到達させ、後続細胞の突起膜と先行細胞膜にあるEカドヘリンタンパク質間の相互作用を引き起こします。 E-カドヘリン間の相互作用により張力が生じ、内部のα-カテニン（細胞外E-カドヘリンと細胞内アクチンを架橋）が開いた構成に引き伸ばされ、ビンキュリンがリクルートされ、最終的にアクチンが後続の細胞と同じ移動方向に向くようになります。これらのE-カドヘリン相互作用がなければ、先行細胞は方向性のない移動を示します。

創傷治癒において、流体せん断応力は、創傷部位への内皮細胞の機械走性に大きな役割を果たしている。血管の内層はこれらの内皮細胞で構成されているため、これらの細胞は血管を流れる血液から流体せん断応力を継続的に受けている。内皮細胞の頂端側にかかるこの機械的応力は、インテグリンシグナル伝達につながり、焦点接着キナーゼ（FAK）、Shc、Crkのリクルートメントを伴い、^[25]細胞間および細胞-ECM接着の変化につながる。これらの変化には、細胞前部のラメリポディア突起と焦点接着（FA）形成、および細胞後部のFAの解体が含まれ、内皮細胞が流れの方向に移動する原因となる。^[13]一定の層流は、創傷における細胞移動を改善し、創傷閉鎖速度を高めることがわかっている。^[13]

• 走化性
• デュロタキシス
• 接触走性
• プリソタキシス