細胞分裂制御タンパク質4

F-ボックス/WDリピート含有タンパク質7
F-ボックス/WDリピート含有タンパク質7
識別子
シンボル	フェイスブック
代替記号	F-ボックスおよび WD-40 ドメイン含有タンパク質 7、F-ボックスタンパク質 FBX30、Archipelago ホモログ (hAgo)、SEL-10、hCdc4
ユニプロット	Q969H0
構造
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構造	スイスモデル
ドメイン	インタープロ

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構造	スイスモデル
ドメイン	インタープロ

ＣＤＣ４
ＣＤＣ４
	Cdc4の結晶構造
識別子
シンボル	ＣＤＣ４
代替記号	細胞分裂制御タンパク質4
NCBI遺伝子	850539
ユニプロット	P07834
構造
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構造	スイスモデル
ドメイン	インタープロ

Cdc4 (細胞分裂制御タンパク質 4) は、SCF (SKP1-CUL1-F ボックスタンパク質)ユビキチンリガーゼ複合体の基質認識成分であり、標的タンパク質へのユビキチン転移のメディエーターとして機能し、その後ユビキチン-プロテアソーム経路を介して分解されます。Cdc4 は主に細胞周期調節因子を標的としてタンパク質分解を行います。標的分子をコア SCF 複合体に運ぶアダプターとして機能します。Cdc4 は、モデル生物であるサッカロミセス・セレビシエで最初に特定されました。CDC4 遺伝子の機能は、有糸分裂中の G1/S および G2/M 遷移、および減数分裂中のさまざまな段階で必要です。^[1]

相同遺伝子

cdc4 遺伝子のヒト相同遺伝子はFBXW7と呼ばれています。対応する遺伝子産物は F-box/WD リピートを含むタンパク質 7 です。^{[引用が必要]}

線虫C. elegansでは、 Cdc4 の相同体は F-box/WD リピートを含むタンパク質 sel-10 です。

F-ボックス/WDリピート含有タンパク質sel-10

識別子

シンボル

F-ボックス/WDリピート含有タンパク質sel-10

代替記号

lin-12タンパク質の抑制因子/増強因子 10 産卵欠陥タンパク質 41

ユニプロット

Q93794

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構造	スイスモデル
ドメイン	インタープロ

一般的な特徴

Cdc4は分子量86,089Da、等電点7.14で、779個のアミノ酸から構成されています。N末端ドメインのアミノ酸82-85からなる単一の核局在配列（NLS）のため、Cdc4は核内にのみ存在します。^[2]

構造

Cdc4はE3複合体SCF（CDC4）の1つの構成要素であり、CDC53、SKP1、RBX1、およびCDC4で構成されています。その779アミノ酸（S. cerevisiaeの場合）は、1つのFボックスドメイン（約40アミノ酸（「Fボックス」モチーフ））と7つのWDリピートに配置されています。^[3]

Cdc4 は WD-40 反復 F ボックスタンパク質です。このファミリーのすべてのメンバーと同様に、D ドメインと呼ばれる保存された二量体化モチーフが含まれています。酵母 Cdc4 では、D ドメインプロトマーが超らせん状のホモ二量体として配置されています。SCF (Cdc4) の二量体化は標的分子に対する親和性にほとんど影響を与えませんが、ユビキチン結合を大幅に増加させます。Cdc4 は、超表面構成を採用しています。基質結合部位は触媒部位と同じ平面にあり、各 SCFモノマー内では 64 Å 、モノマー間では 102 Å 離れています。^[4] Cdc4 では、基質結合ドメインは WD40 ドメイン上に構築されており、WD40 ドメインは 40 アミノ酸の反復を使用して、それぞれが 4 つの反平行 β ストランドを形成し、いわゆる β プロペラのブレードを組み立てます。β プロペラは、異なるタンパク質間の相互作用のための適応表面の非常に一般的な形式です。この基質相互作用領域はC末端に位置する。^[5]哺乳類にはCdc4の3つのアイソフォーム、α、β、γが存在する。これらは3つのユニークな5'エクソンと10の共通3'エクソンの選択的スプライシングによって生成される。その結果、N末端のみが異なるタンパク質が生成される。^[6]

Cdc4タンパク質は、ユビキチン結合酵素であるCdc34およびCdc53と生体内で相互作用します。（Cdc34pにはCdc4p/Cdc53p結合領域があります。）3つのタンパク質はすべて細胞周期を通じて安定しています。^[7]

関数

さまざまな細胞調節機構は、ユビキチン依存性分解に大きく依存しています。SCF（Cdc4）複合体は、細胞周期の進行、シグナル伝達、転写において調節機能を持っています。^[8] 細胞周期を進行させるためには、サイクリンだけでなくいくつかの阻害タンパク質が特定の時点で除去されなければなりません。Cdc4は、C末端基質相互作用ドメイン（WD40リピートドメイン）を介して標的分子をユビキチン化機構にリクルートすることで、これをサポートします。これにより、ユビキチン分子が標的に移動し、分解のためにマークされます。Cdc4は、リン酸化標的タンパク質を認識して結合します。^[要出典]

Cdc4 は、生物によって必須の場合と非必須の場合があります。たとえば、 S. cerevisiaeでは必須ですが、 C. albicansでは非必須です。DNA複製の開始と紡錘体極体の分離、つまり有糸分裂紡錘体の極の形成に必須です。出芽酵母では、芽の発達、接合後の接合子核の融合 (核融合)、および胞子形成のいくつかの側面にも関与しています。大まかに言えば、細胞周期において、Cdc4 機能は G1/S および G2/M 遷移に必要です。^{[引用が必要]}

Cdc4 が関与する重要な相互作用は次のとおりです。

細胞周期キナーゼ阻害剤（CKI）SIC1のリン酸化型のユビキチン化
フェロモンが存在しない状態での CKI FAR1 の分解。FAR1 の分解は核に限定される (Cdc4 は核のみに存在するため)
HTA1-HTB1遺伝子座の転写活性化
Cdc6のリン酸化形態の分解

S期の開始

Swi5 は Sic1 の転写活性化因子であり、S 期CDK を阻害する。したがって、S 期に入るにはSic1タンパク質の分解が必要である。SCF (Cdc4) 複合体の S 期に入るための調節機能には、Sic1 の分解だけでなく、Swi5 の分解も含まれる。^[8] 基質アダプターユニット Cdc4 が Sic1 に結合するには、Sic1 上の 9 つのサイクリン依存性キナーゼ部位のうち少なくとも 6 つがリン酸化される必要がある。言い換えると、受容体とリガンドの結合を達成するためのリン酸化部位の閾値数がある。最近述べたように、これは「Sic1-Cdc4 システムの超感受性が少なくとも部分的には累積的な静電相互作用によって駆動される可能性があることを示唆している」。^[9]一般に、超感受性酵素は、10% から 90% の活性に駆動するために、81 倍未満の刺激増加を必要とする。「超高感度」は、刺激/応答曲線の上昇が、双曲線ミカエリス-メンテン酵素で得られるものよりも急峻であることを強調しています。^[10]したがって、超高感度により、非常に敏感な応答が可能になります。段階的な入力を、鋭い閾値の出力に変換できます。B 型サイクリン-サイクリン依存性キナーゼ活性の発達、および DNA 複製の開始には、細胞周期の G1 期後期における Sic1 の分解が必要です。Cdc4 の WD ドメインは、Sic1 のリン酸化形態に結合します。Sic1-リン酸への各結合は弱いですが、結合全体が十分に強力であるため、前述の経路を介して Sic1 分解が可能になります。したがって、この場合、超高感度により、Sic1 の破壊が発生する時点を正確に定義 (「微調整」) でき、細胞周期の次のステップ (-> DNA 複製) が開始されます。^[9]

G2/M移行

これまでのところ、Cdc4 がどのようにして G2-M 遷移を引き起こすのかは十分に解明されていません。一般的に、細胞周期の進行に関与する 2 番目の分解複合体であるAPCが、その段階でのタンパク質分解を担っています。しかし、実験データでは、G2/M 遷移における Cdc4 の機能は Pds1 (後期阻害剤 ) の分解に関連している可能性があることが示唆されています。さらに、CDC4 とAPC の活性化因子であるCDC20 は遺伝的に相互作用します。^[11]

Cdc4はSic1以外にも、Cln-Cdc28阻害剤/細胞骨格足場タンパク質Far1、転写因子Gcn4、複製タンパク質Cdc6など、いくつかの基質をSCFコア複合体にリクルートします。上記の機能に加えて、Cdc4はS. cerevisiaeにおける他のいくつかの分解依存性イベント、例えば未折り畳みタンパク質応答にも関与しています。^[12]

臨床的意義

哺乳類では、c-Myc、Src3、サイクリンE、Notch細胞内ドメインなどがCdc4の基質である。Cdc4は、さまざまな細胞周期調節因子やシグナル伝達経路のいくつかの化合物（Notchなど）の分解に関与しているため、機能するすべての生物にとって非常に敏感な成分である。cdc4遺伝子はハプロ不全の腫瘍抑制遺伝子である。マウスでこの遺伝子をノックアウトすると、胎児致死表現型につながる。CDC4の変異は、多くの種類の癌で発生する。これらは結腸直腸腫瘍で最もよく説明されており、膵臓癌の変異ターゲットであることもわかっている。^[13]

E3 は、特定の細胞周期調節因子の分解という主な役割に加えて、神経堤の形成にも関与しています。したがって、Cdc4 は「細胞増殖と分化の制御において分離可能だが補完的な機能を持つ」タンパク質です。^[6]このことから、細胞周期の進行を制御するだけでなく、腫瘍抑制タンパク質としての Cdc4 は、組織分化を直接制御する能力を拡張できるという仮説が浮かび上がります。ただし、疾患におけるその具体的な役割はまだ解明されていません。^[要出典]

参照

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