キャッサバサイエンス

キャッサバ・サイエンシズは、テキサス州オースティンに本社を置くアメリカの製薬会社です。同社は、アルツハイマー病の治療薬候補である経口錠剤のシムフィラム（旧称PTI-125、スミフィラム）を開発していました。シムフィラムの開発は、第3相臨床試験で臨床効果が示されなかったため、2024年11月に中止されました。

2024年6月、米国司法省は、キャッサバ・サイエンシズの顧問であるホアウ・ヤン・ワン氏を、実験薬に関連する研究結果に関する詐欺の罪で告発した。1か月も経たないうちに、社長兼最高経営責任者兼取締役会長のレミ・バルビエ氏は、 キャッサバの上級副社長でワン氏の共著者でもある妻のリンゼイ・バーンズ氏とともに辞任した^{[1] 。}米国証券取引委員会（SEC）は、2024年9月にキャッサバ、バルビエ、バーンズ、ワン氏を詐欺罪で告発した。当事者は不正行為を認めなかったが、SECの告発に対する和解は、裁判所の承認を待っており、キャッサバに4,000万ドル、バルビエに17万5,000ドル、バーンズに8万5,000ドル、ワンに5万ドルの罰金を科すことになる。

キャッサバは1998年にレミ・バルビエによってペイン・セラピューティクス社として設立され、2019年に社名を変更した。同社は当初、鎮痛薬オキシトレックスとレモキシ、および過敏性腸症候群の治療を目的としたPTI-901の3つの薬を手掛けていた。同社は2021年時点で承認された薬はなく、2013年から2021年の間に製品収益はなかった。従業員数は25人で、同社の株価は2021年にシムフィラム研究をめぐる懸念を受けて下落するまで、6番目に好調な業績だった。^[2]

キャッサバ・サイエンシズは、1998年5月にレミ・バルビエによってPain Therapeuticsとして設立され、^{[3] [4]、}オピオイドと慢性疼痛 に焦点を当てています。 ^[5]バルビエは、 1993年頃にニューヨーク市のアルバート・アインシュタイン医科大学でスタンリー・M・クレインが主導する研究について初めて耳にしました。 ^[5]クレインはバルビエを自分の研究室に招待し、潜在的な製薬上および財務上の利点について説明しました。^[5] 1998年、バルビエはカリフォルニア州サウスサンフランシスコでPain Therapeutics, Inc.を設立し、^[6]初期投資100万ドルでした。^[5]

キャッサバ社は、実験的鎮痛薬の1つであるレモキシが食品医薬品局（FDA）に4度目の申請を却下されたことを受けて、2018年8月にアルツハイマー病の治療と診断のための製品に注力するために会社を再編すると発表した。 ^[7] 2019年に、同社は社名をキャッサバ・サイエンシズに変更した。^[8]

レミ・バルビエはキャッサバの社長、最高経営責任者、取締役会長を務めていたが^{[2] [9]}、2024年7月に突然辞任し、リチャード・J・（リック）・バリーが取締役会長に任命された。^{[10] [11]} CEOの選考が開始され、退任するCEOのバルビエは2024年9月13日まで、職務や責任のない非執行役員としてキャッサバに雇用されることになった。^[11] 9月9日、キャッサバはバリーがCEOに任命され、2023年から取締役を務めていたクロード・ニケーズが取締役会長に任命されたと発表した。^[12]

2024年7月現在のその他の役員は、最高医療責任者のジェームズ・W・クピエック氏と最高財務責任者のエリック・ショーン氏です。^{[9] [13]}上級副社長は、R・クリストファー・クック氏（上級顧問）、マイケル・マースマン氏（規制関連業務）、マイケル・ザムルート氏（技術業務）、ジョージ・ソーントン氏（技術）です。^[9]

神経科学担当上級副社長でバルビエ氏の妻であるリンジー・バーンズ氏^{[14] [15] [16] [17]}も、共同研究者のワン氏が詐欺罪で起訴されたことを受けて2024年に辞任した。^{[10] [11]}ニューヨーク市立大学（CUNY）の教授であるホアウヤン・ワン氏は、キャッサバ社の諮問委員会に所属していたコンサルタントである。^[18]彼はバーンズ氏とともに多くの論文の共著者である。ウォールストリート・ジャーナル（WSJ）は2021年に、彼とキャッサバ社の役員はキャッサバ社の市場パフォーマンスに基づいてボーナスを受け取る可能性があると述べた。^[2]彼は2024年6月に、キャッサバ社が開発中のアルツハイマー病治療薬シムフィラムに関するデータを偽造したとして起訴された。^{[18] [19] [20] [21]}

サイエンス誌に寄稿したチャールズ・ピラーによると、バルビエ氏は2022年の時点では同社の2022年の科学顧問が誰なのか明らかにしなかったという。^{[22] [a]}パトリック・キーフ氏は2022年1月、ニューヨーカー誌に、キャッサバ社のボーナス計画では「20日間連続の（同社の株式の）特定の評価額」に連動した現金ボーナスが支給される可能性があると書いた。同氏はさらに、「インセンティブ制度全体は2億ドルを超える可能性があり、FDAの承認や医薬品の成功に連動しているのではなく、株価のみに連動している。これにより、同社が自社株を膨らませるインセンティブが生まれたようだ」と付け加えた。^[15]ウォールストリート・ジャーナル紙は、この計画ではバルビエ氏のボーナスは1億800万ドルに達する可能性があると報じた。^[2]

同社は2013年から2021年の間に製品収益をあげなかった。^[2]

キャッサバとその協力者は、2015年から2021年の間に合計2000万ドルの国立衛生研究所（NIH）の助成金を受賞した。 ^{[2] [b]}

WSJは、アルツハイマー病の実験薬の期待により、キャッサバ・サイエンシズの株は2021年の6番目に優れた株となり、同社の価値は50億ドルを超え、株価は1株あたり125ドルに達したと報じた。^[2] キーフ氏は、株価上昇の一部はオンラインフォーラムでの議論と誇大宣伝によるものであり、いわゆるミーム株になっていると指摘した。^[15] 2021年8月にFDAに請願書が提出され、同社の研究に疑問が投げかけられた後、株価は42ドルまで下落した。^[2] 2024年6月の王氏の起訴後、株価は46％下落し、1株あたり約10ドルの最安値となった。^{[19] [26]}

2024年11月にシムフィラムが第3相試験に失敗したとの発表を受けて、キャッサバの株価は1株あたり4.29ドルまで下落し、1日で84%の価値を失った。^{[27] [28]}

2021年11月現在、キャッサバの従業員数は25人である。^[2]

同社は2021年時点で承認された医薬品を持っていない。^[2]

フィラミンA（FL​​NA）は、キャッサバ・サイエンシズ社によると、アルツハイマー病患者では変形し、脳内でアミロイドが蓄積して病気の原因となるタンパク質である。ワン氏とバーンズ氏が共著したキャッサバジャーナルの論文は、脳内のFLNAの形状は回復可能であることを示唆している。^{[2] [8] 2022年の}ニューヨークタイムズ の記事では、彼らが話を聞いたアルツハイマー病の専門家の誰も、FLNA仮説を支持するものを知らなかったと述べられており、コロンビア大学アーヴィング医療センターの神経学教授であるローレンス・スターリング・ホニグ氏は、「しかし実際には、すべての証拠はこの[ワン氏の]研究室からのものであるようだ」と述べた。^{[8] （ワン氏とバーンズは、以前にナロキソンと}オピオイド受容体のシグナル伝達におけるFLNAの役割について共同で発表していた。^{[8] [29] [30] [31] [32]}）

同社はオピオイド治療に焦点を当てた3つの候補薬、オキシトレックス、レモキシ、PTI-901（過敏性腸症候群用の低用量ナルトレキソン）から事業を開始した。^[33]

オキシトレックスは、ジェネリックオピオイドであるオキシコドンと超低用量ナルトレキソンを配合した混合物であり、鎮痛効果を高めながらオピオイド耐性と離脱症状を軽減することを目的としていた。^[6]第3相試験では脱落率が高く失敗に終わった。^[34]

レモキシは、乱用防止を目的としたオキシコドンの1日2回投与ジェル剤だった。^{[6] [8]} FDAに繰り返し拒否され、^[8] FDAの諮問会議で乱用の危険性が懸念された後、2018年に最終的に拒否された。^[35]ニューヨークタイムズによると、FDAは、未承認の薬を宣伝しているように見えるとしてキャッサバサイエンシズを叱責した。^[8]バルビエはFDAを「計算ミス、重大な間違い、虚偽表示」で非難したが、FDAはこれを否定した。^[35]

2020年8月、以前はPTI-125と呼ばれていた同社の実験薬に化学名シムフィラム^{が割り当てられました。 [36]} Cassava Sciencesは、脳内の変形したFLNAを修復できると述べています。^[8]オープンラベル試験は2020年3月に開始され、^[8] Cassava Sciencesは2020年5月にPTI-125の第IIb相臨床試験からの脳脊髄液（CSF）サンプルの最初のバイオマーカー分析が失敗したと報告しましたが、2020年9月に「外部のラボ」による新しい分析でバイオマーカーの改善が示され、アルツハイマー病患者もシムフィラムで認知機能が改善したと報告しました。^{[8] [15] [37]}その後、外部のラボはWangのCUNYラボであったことが明らかになりました。^{[15] [8]} 2021年10月、より大規模な試験が開始されました。^[8]キャッサバ・サイエンシズは2021年12月、シムフィラムの第3相試験の第1回では約750人の参加者を登録し、第2回では1,000人を登録すると発表した。^{[8] [38]} 2022年第1四半期には60人の参加者が登録された。^[8] Statは、論争が続いているため参加を躊躇する人が増えたため、2022年4月時点で登録が鈍化したと述べた。^[16]

シムフィラムは第3相 臨床試験で臨床効果が示されなかったため、2024年11月に開発が中止されました。^[28]これはキャッサバ社が臨床試験を行っている唯一の薬剤でした。^[39]

2024年6月、王氏は米国司法省（DOJ）^[40]により詐欺罪で起訴され、シムフィラムに関連するNIHへの1600万ドルの助成金申請に関するデータを偽造した罪で起訴された。^{[41] [42] [19] [20] [21]}

ロイター通信は2024年7月に、司法省と米国証券取引委員会（SEC）もキャッサバ社の上級社員2名を調査していると報じた。^[43]バルビエ氏とバーンズは2024年7月に突然辞任した。^{[10] [11]}

SECは9月に、キャッサバ、バルビエ、バーンズを「2020年9月にキャッサバのアルツハイマー病治療薬とされる第2相臨床試験の結果について行った誤解を招く発言」で告訴し、王を「試験結果の操作」で告訴した。^{[44] [45] [46]}ロイター通信によると、同社は「患者の完全なデータが実際には『患者のエピソード記憶に測定可能な認知改善が見られなかった』ことを開示しなかった」[47]。[48]また、臨床試験における王の役割と、薬の成功に対する王の個人的、経済的、職業的利益も開示しなかった」という。^[44]テキサス州西部地区連邦地方裁判所に提出された告訴では、キャッサバが「連邦証券法の詐欺防止規定」および「連邦証券法の報告規定」に違反したとされ、SECはプレスリリースで「容疑を認めも否定もせず、キャッサバ、バルビエ、バーンズ各氏は、それぞれ4000万ドル、17万5000ドル、8万5000ドルの民事罰金を支払うことに同意した。バルビエとバーンズは、それぞれ3年と5年の役員および取締役の資格停止処分を受けることに同意した」と述べた。^{[45] [44] [47]}和解は米国地方裁判所の承認を得る必要がある。^[47]

サイエンス誌のピラーによると、「CUNY自体がワン氏が『甚だしい』科学的不正行為を犯したと判断した」とSECは「ワン氏が患者の体液サンプルについて『盲検化解除』されていたと告発したが、バーンズは『第2相シムフィラム臨床試験で、どの被験者がシムフィラムを投与され、どの被験者がプラセボを投与されたかを知った後、被験者の40%からデータを削除したことを『過失により完全に開示しなかった』」としている。^[47]ピラーは、SECの訴状ではキャッサバが「第2相臨床試験の発表後に投資家から2億6000万ドル以上を調達した」と述べられているが、実際には「完全なデータは、この薬がアルツハイマー病患者の『エピソード』記憶を改善できなかったことを示している」と書いている。^[47]

2021年8月、食品医薬品局（FDA）は、 2人の内部告発者を代表して提出された市民請願書を受け取り、キャッサバ・サイエンスの実験薬の前臨床研究における信頼性の低い研究と潜在的なデータ操作に関する懸念を主張した。^{[15] [22] [48]}この請願書は、当時ニューヨーク市の法律事務所ラバトン・スチャロウに所属していたジョーダン・A・トーマスによって提出され、問題が解決されるまでFDAに臨床試験を中止するよう要請した。 ^[49]コンプライアンス・ウィークによると、トーマスは請願書に「請願者に知られているが請願に不利な情報」が含まれていると認定した。^[49]キャッサバ・サイエンスは、研究データに関する主張は「突飛」であり、FDAのプロセスが悪用されたと主張した。^[2]請願書が提出された後、キャッサバの株価は55％下落した。^[50]

FDAに苦情を申し立てた請願者は、数か月後の2021年11月に、神経科学者のデイビッド・S・ブレッド氏^[2]と、コーネル大学ウェイル医科大学の教授で心臓専門医のジェフリー・ピット氏であることが判明した。^{[2] [15]} 請願が提出されたとき、ブレッド氏はアルツハイマー病の治療に取り組んでいる別のバイオテクノロジー企業のために投資資金を調達した会社のエグゼクティブパートナーであった。^{[49] [51]}ブレッド氏は前臨床研究論文を検討した後、「それらは生物学や薬理学と相容れない発言をしている」と述べ、もし研究が実際に正当なものであるならば「ノーベル賞を5つ受賞するべきだ」と述べた。^[15]ウォールストリートジャーナルによると、シムフィラムの有効性の再分析は「外部の研究所」によって行われたというキャッサバ社の最初の報告は投資家には明らかにされておらず、そのニュースは同社の株価を2倍に引き上げた。^[2]ブレッドとピットは再分析がワンによって行われたのではないかと疑っていたが、後にバルビエがそれを認めた。バルビエは、ワンは従業員ではないので彼の研究所は別のものだと答えた。^{[2]その他の方法論的な懸念の中でも、請願者はワンとバーンズの論文の}ウェスタンブロット画像に不規則性があるのではないかと疑っており、2020年のワンによる発見の「再分析」がキャッサバ社の提出書類で開示されておらず、治験に参加した個人が安全でない可能性のある薬を服用することになるのではないかと懸念していた。^{[2] [15]}彼らはキャッサバ・サイエンシズの株を空売りし、研究の問題が明らかになれば株価が下がると予想した。^[2] FDAの請願により株価が急落した後、彼らが空売りしていたことが明らかになった。コンプライアンス・ウィーク誌は、トーマスが市民請願を承認した際にこの情報を明かさなかったと報じた。^[49] ブルームバーグ・ニュースは、キャッサバ株の8月の売却で空売り業者が1億ドルを稼いだと報じた。^[52]また、コンプライアンス・ウィーク誌は、ブレッドとピットが「潜在的に...数百万ドルを稼いだ」と報じた。^[49]

FDAは2022年2月に、この要請は「市民請願の適切な主題ではない」として請願を却下し、また、却下は「当局が何らかの措置を講じるか、講じないかの決定ではない」とも述べた。^{[8] [53]}つまり、FDAに調査を実施するよう求める要請は、市民請願プロセスの範囲外であった。^[54]

2022年7月、サイエンス誌のピラーは、ヴァンダービルト大学の神経科学者マシュー・シュラグを、画像を調べた別の内部告発者として特定した。シュラグは、ワン、バーンズ、ハーバード大学の神経学者でキャッサバ・サイエンスまたはその研究に関連する著者による34本の論文の不正をNIHに報告した。シュラグは、数百時間の画像分析に対して、請願者の弁護士から1万8000ドルを支払われた。^[22]ピラーは、シュラグの結論に「概ね同意している」と述べた他の専門家に連絡を取った。^[22] SECが2024年9月に告訴した後、シュラグは次のように述べた。「現在、第3相試験の根拠となっている第2相試験データの改ざんの強力な証拠があります。このような状況で記憶障害を持つ何百人もの人々を実験することは、非常に非倫理的です。これらの試験は中止されるべきです。」^[47]

2022年9月のFDA報告書^[55]は米国情報公開法に基づいて入手された。2024年3月、ピラー氏はこの報告書を「非難に値する」と呼び、FDAは「シムフィラムに関するワン氏とキャッサバ氏の主張の信憑性に疑問を投げかける数々の問題」を発見したと述べた。^[56]

2022年11月3日、キャッサバ・サイエンシズは、クインテッセンシャル・キャピタル・マネジメントLLC、デイビッド・ブレッド博士、ジェフリー・ピット博士、その他の空売り業者を被告として、米国ニューヨーク南部地区連邦地方裁判所に名誉毀損訴訟を起こした。ブルームバーグによると、訴訟では、被告らが「キャッサバに対する中傷キャンペーンを画策し、1,000件を超える虚偽で名誉毀損的な発言を行った」と主張した。^[57] 2024年3月28日、判事はキャッサバの訴訟を棄却し、「被告らの発言の大部分は意見または科学的議論の表明として憲法修正第1条の下で保護されており、名誉毀損的であると十分に主張された発言の一部は、実際に悪意を持って発表されたものではない」と判断した。^[58]空売り業者らは、ワン氏のアルツハイマー病の実験薬に関する研究は捏造されたと主張していた。キャッサバは2024年4月に空売り業者4人に対して訴訟を再提起したが、王氏がNIHに虚偽のデータを提出したとして告訴された後、8月に訴訟を取り下げた。^[59]

ロイター通信は2022年7月に、キャッサバ・サイエンシズに対する刑事捜査が司法省によって開始されたと報じた。^[54]

ウォールストリート・ジャーナルは2021年に、SEC、NIH、CUNYがデータ操作の疑惑を調査していると述べた。^[2] 2023年10月、CUNYは、王のオリジナルデータを一切入手できなかったと報告した。つまり、画像が不適切に操作されたという疑惑を証明も反証もできなかったということだ。^{[60] [61] [62]}数週間後、彼らはプロセスの機密性と完全性に関する懸念から調査を一時停止した。^[63]

キャッサバ・サイエンシズは不正行為を否定している。^[64] 2024年6月のワン氏の起訴後、キャッサバ・サイエンシズはプレスリリースを発表し、「これらの助成金の下でのワン氏の仕事は、同社の医薬品候補の初期開発段階に関連したものであり、当社のシムフィラムの第3相臨床試験には関与していなかった」と述べた。^{[18] [19]}弁護士のケイト・モスは、2022年7月にロイター通信に宛てた電子メールで、「キャッサバ・サイエンシズはこれまで犯罪で起訴されたことはなく、それには十分な理由がある。キャッサバ・サイエンシズはこれまで犯罪行為に関与したことは一度もない」と述べた。 ^[54]ピラーは、バルビエからの電子メールを要約して、キャッサバは「その仕事を確認するために調査員を雇い、アルファベットの羅列で書かれた外部の調査機関に『約10万ページの文書』を提供し、CUNYに調査を依頼した」と述べた。^[22]

ニューヨークタイムズの記事は2022年4月に「多くの科学者が同社の主張に深い懐疑心を抱いており、キャッサバ社の研究には欠陥があり、その方法は不透明で、その結果はあり得ないと主張している」と述べた。^[8]ロンドン大学ユニバーシティ・カレッジの精神医学教授ロバート・ハワードは、プラセボがないこととサンプルサイズが小さいことから、研究の結論は少なくとも「あり得ない」と述べた。^{[8]画像操作コンサルタントの} エリザベス・ビクは市民の請願に同意し、出版物のデータエラーと不一致を主張し、異なる実験間でのコピーアンドペーストの例と一致する潜在的な不規則性を特定した。^[2] スタンフォード大学のノーベル賞受賞神経科学者トーマス・C・ズードフも次のようにコメントしている。「アルツハイマー病に関する全体的な結論は、私には全く意味をなさない。[キャッサバ・サイエンシズの調査結果]はこの分野の主流ではなく、私には信じ難く不自然なものに思える。」^[8]

キャッサバに関する研究と協力者に関するいくつかの論文が出版社によって再検討された。^{[65] [66]}

世間の論争を受けて、『ジャーナル・オブ・ニューロサイエンス』は、シムフィラムがFLNAに結合することを説明した2012年の論文を再評価した。^[2]同誌は2021年12月に元の画像とともに訂正を掲載し、「誤りは論文の結論に影響を与えない」と述べた。^{[2] [ 67]}さらにデータに関する懸念が同誌に伝えられた後、同誌は懸念を表明し、この問題はCUNYによって調査中であり、同誌は「さらなる措置を講じる前にその調査の結果を待つ」と述べた。^[68]

ジャーナル「Neurobiology of Aging」は「結果を誤って伝えることを意図したデータ操作の説得力のある証拠は見つからなかった」が、2017年の論文について懸念を表明し、^[69]複数の誤りが見つかったと述べた。ジャーナルは訂正を発表し、最終決定はCUNYの調査結果を待つと示唆した。^{[2] [8] [70]}

アルツハイマー病予防ジャーナルは、やはり王氏が共著者である2020年のシムフィラム関連の論文を調査し、何の措置も取らないことにした。同誌の編集者は「データの操作や誤解を招く意図を示す説得力のある証拠は見つからなかった」と報告した。^[50]

PLOS Oneは2020年3月に王の研究論文を再検討し、解決されていないデータの完全性に関する問題を発見した。 ^[71]王の論文のうち5本は撤回されたが、そのうち2本はバーンズ^[8]との共著で、オピオイド受容体シグナル伝達に関連するFLNA結合の発見に関する元の論文を含む。FLNA撤回通知には、「スプライスラインを示唆する垂直方向の不規則性」と「ブロット画像の背景領域のピクセルパターンは...予想以上に類似しているように見える」と記載されている。 ^{[30] [31]}通知には、「提供されたデータとコメントでは、本論文で提示されたデータの完全性と信頼性に関する懸念は解決されなかった」と記載されている。 ^{[72] [73]}

2005年のニューロサイエンス誌のオピオイド耐性に関する記事は、バーンズ、ワンらが共著者であった。^[74]ピラーによると、キャッサバは、同誌は画像の操作は発見されなかったが、CUNYの調査に基づく新たな懸念があれば対応すると述べた。^[22]

キャッサバのアドバイザーであるワン氏とアーノルド氏は、2012年にJournal of Clinical Investigation（JCI）で引用数の多い論文の共著者であった。ピラー氏は、この論文がシムフィラムがインスリン抵抗性を低下させるというキャッサバの立場の重要な部分を形成していると述べている。^{[22] [75]} 彼は、この論文は脳組織が「化学信号を生成するとされる」仕組みを分析する方法に依存していたと書いている。シュラグ氏は「基本的な神経生物学に反する」と述べるこの研究が再現された兆候は見つからなかった。^[22]彼は2組の画像をJCIに送ったが、編集者は、1組の検査でシュラグ氏の分析が裏付けられなかったため、それ以上の調査はしないと返答した。^[22] 4人の内部告発者グループも、2021年8月からこの論文に関する懸念を提出していた。4人の内部告発者はFDAに請願書を提出した2人とは無関係だったが、彼らもキャッサバの空売りポジションを保有していた。 JCIの調査では、この論文に関する懸念は裏付けられなかった。^[50]

• 企業ウェブサイト
• シムフィラム研究に関するCUNYの調査報告書