キャリー・L・パーチ

キャリー・L・パーチ（1973年11月30日生まれ）は、アメリカの タンパク質生化学者、概日生物学者です。パーチは現在、カリフォルニア大学サンタクルーズ校化学・生化学科の教授です。^{[1] [2]彼女は、}生化学的および生物物理学的手法を用いて、複数の生物における概日リズムのメカニズムを研究する研究で知られています。パーチは、化学と物理学の原理を応用して、生物時計の分野での研究を進めています。

ワシントン大学^[3]で学部生として在籍中に、パーチはイタリア語を副専攻として生化学の理学士号を取得しました。オレゴン健康科学大学でダニエル・カー博士の下で研究技術者として3年間働いた後、^[3]ノースカロライナ大学チャペルヒル校でノーベル賞受賞者アジズ・サンカルの研究室に参加しました。ノースカロライナ大学チャペルヒル校在学中に、パーチは生化学と生物物理学の博士号を取得しました。パーチの博士研究は、クリプトクロムタンパク質によるシグナル伝達メカニズムに焦点を当てていました。^{[4] [5]}

博士研究員としての研究では、テキサス大学サウスウェスタン医療センターのケビン・ガードナーの指導の下、アリール炭化水素受容体核移行因子とそのヘテロ二量体結合パートナーである転写因子HIF-2αとの相互作用に焦点を当てました。^{[6] [7]その後、彼女はこの専門知識を概日リズムの分野に移し、}テキサス大学サウスウェスタン医療センターのジョセフ・タカハシの指導の下、概日リズムを駆動する関連するBasic Helix-Loop-Helix - PAS転写因子CLOCK : BMAL1を研究しました。^[8]

パーチはカリフォルニア大学サンタクルーズ校化学・生化学科の助教授（2011-2017年）として教職のキャリアをスタートしました。その後、准教授（2017-2019年）となり、現在はカリフォルニア大学サンタクルーズ校化学・生化学科の教授（2019年現在）を務めています。^[3]

オレゴン健康科学大学でのパーチの初期の研究は生化学の幅広い範囲に及び、彼女の最初の論文は、関節リウマチ患者に適用される研究であるIL-15刺激によるTNF-α産生の調節に焦点を当てていました。^[9]同様に、Aキナーゼアンカータンパク質と相互作用する精子特異的タンパク質に関するパーチの2番目の論文^{[10]は、まだ時間}生物学を含まない魅力的な生化学研究を示しています。

OHSUでの最初の研究に続いて、パーチはクリプトクロムタンパク質とそのシグナル伝達機構に焦点を当て始め、それが彼女の博士論文の焦点となりました。 ^[11]パーチは、博士論文で、植物と動物のクリプトクロムの収束、生物時計のフィードバックループにおける翻訳抑制因子について論じており、最も注目すべきは、生物時計に関する広範な研究を博士論文に取り入れていることです。パーチは、哺乳類のクリプトクロムとタンパク質ホスファターゼ5の相互作用を研究し、PP5の阻害が主要な時計キナーゼであるカゼインキナーゼIイプシロンの活性にどのように影響するかを調べました。パーチは、博士論文で時間生物学への情熱をさらに深く掘り下げています。

パーチの研究室は現在、概日時計に関係するタンパク質に焦点を当てており、NMR分光法やX線結晶構造解析など、さまざまな構造的・生物物理学的手法を利用して、これらのタンパク質の生物学的役割を解明しています。^[3]現在のプロジェクトには、哺乳類とシアノバクテリアの両方の時計機構が含まれています。特に、研究室は最近、シアノバクテリアの概日時計におけるKaiBとKaiCヘキサマーの協調的結合におけるタンパク質SasAの役割を解明した論文をサイエンス誌に発表しました。 ^[12] 2020年には、哺乳類の概日タンパク質PERIODとその同族キナーゼカゼインキナーゼ1が分子スイッチを形成してPERIODタンパク質の安定性、ひいては概日周期を制御する仕組みを説明した論文を発表しました。^[13]

これまで、シアノバクテリアの時間管理に関する多くのモデルは、Kaiタンパク質（ KaiA、KaiB、KaiC ）の継続的なリン酸化のみに基づいており、 SasAとCikAは入出力シグナル伝達のみを提供していました。これらの初期の依存モデルは、概日時計の主要構成要素として機能するKaiCのみに依存しており、KaiAはトレオニンとセリンをリン酸化する ために使用され、KaiBはその後の脱リン酸化に使用されていました。^[14]これらの反応が機能するためには、ATPがADPに分解され、これらの反応に必要なエネルギーとリン酸基が提供されます。Partchは、異なる濃度のKaiA、KaiB、KaiCにおけるSasAタンパク質の効果をモデル化することで、この仮定に異議を唱えました。SasAは構造模倣を利用して、フォールドスイッチされたKaiBがKaiCヘキサマーに結合し、夜間の抑制複合体を形成できるようにすることが分かりました。^[15]これにより、KaiBの濃度が制限されている間、両方のヘキサマーがスレオニンとセリンを自動リン酸化および脱リン酸化できるようにすることで、概日振動子のリズムが維持されます。逆に、SasAタンパク質は、SasAの濃度がKaiBの濃度を超えると、KaiCヘキサマーへの結合をめぐってKaiBタンパク質と競合します。これらのタンパク質間の競合は、SasAの濃度がKaiBの濃度の半分以下であれば緩和されます。SasAの濃度が低いと、KaiBはKaiCヘキサマーにのみ結合できるため、SasAとKaiCの結合スポットをめぐって競合する必要はありません。

キャリー・パーチは、概日時計の調節におけるPERIODタンパク質の役割に関する重要な発見をしました。PERIODタンパク質Per1とPer2は、概日リズム抑制因子CRY1およびCRY2と大きな多量体複合体を形成します。これらの複合体は、中核となる概日リズム転写因子CLOCK:BMAL1に直接結合して阻害します。^[16] PERIODタンパク質は体内時計の中心的な構成要素であるため、PER1とPER2の発現、修飾、およびタンパク質安定性の調節は特に重要です。さらに、カゼインキナーゼ1（CK1）は、デグロン領域（PERの分解を開始）とFASP領域（PERを拮抗的に安定化）の両方をリン酸化します。^[17]パーチは、CK1の生体内基質に対する活性を生体内で発見し、特徴づけました。特に、彼女の研究結果は、振動周期を約 20 時間に短縮する CK1 タウ変異が、CK1 のデグロン活性を増幅し、FASP 活性を減少させることを実証しました。さらに、彼女はCK1 のアニオン結合部位に関与する分子スイッチを特定し、それがPERIOD タンパク質の機能的に拮抗する部位のリン酸化を制御しました。彼女の研究は、周期を変化させるキナーゼの変異が活性化ループスイッチを差別的に制御し、PER2 の安定性に予想される変化を生み出すことを示し、CK1 が概日リズムに与える影響を理解し、制御するための基礎を築きました。^[10]

家族性睡眠相前進症候群（FASPS）は睡眠相前進障害としても知られ、その主要な構成要素を特定する研究が完了している。^{[18] [19]}しかし、Partchは、これまでの研究を1つのモデルにまとめ、形式化されたホスホスイッチモデルの開発に貢献した。ホスホスイッチモデルは、哺乳類の概日時計におけるPERIODタンパク質の安定化と不安定化を制御するメカニズムとして提案されている。このモデルは、PER2タンパク質の部位662と部位478の変異によって引き起こされる概日リズムの感受性と表現型の違いを説明する。部位662のセリンからグリシンへの下流の変異は、周期の短縮、リン酸化不足、およびPER2の不安定化につながる。結果として周期が短くなるため、ホスホスイッチモデルは家族性睡眠相前進症候群（FASPS）のメカニズムである可能性がある。 PER2の安定化におけるFASP領域内のリン酸化の正確な役割はまだわかっていない。^[20]

• 2018年 - 「アショフの法則」ゴードン時間生物学会議^[21]
• 2018年 -マーガレット・オークリー・デイホフ賞、生物物理学会
• 2022 - NAS分子生物学賞