カリックスアレン

カリックスアレンは、メチレン結合フェノールをベースとした大環状または環状オリゴマーである。より小さな分子やイオンを収容できる疎水性空洞を持つカリックスアレンは、ホスト-ゲスト化学で知られているカビタンドのクラスに属する。^{[ 2 ]}

カリックスアレンの命名法は単純明快で、環状構造の繰り返し単位の数を数えて名前に含めます。カリックス[4]アレンは環状構造に4つの単位を持ち、カリックス[6]アレンは6つの単位を持ちます。メソ位の置換基Rb_{は、C-メチルカリックス[6]アレン}^{[ 3 ]}のように、接頭辞C-を付けて名前に追加されます。カリックスアレンという言葉は、この種の分子が花瓶（またはカップ）に似ていることからギリシャ語のcalixまたはchaliceに由来し、芳香族ビルディングブロックを指すareneという言葉にも由来しています。

カリックスアレンは一般的に、電子豊富な芳香族化合物（古典的には4置換フェノール）とアルデヒド（古典的にはホルムアルデヒド）の2つの成分の縮合によって生成される。^{[ 4 ] [ 5 ]}

• 芳香族成分の適用範囲は幅広く多様である。重要な特性は、ヒドロキシアルキル化に対する感受性である。関連するレゾルシナレン類およびピロガロラレン類は、それぞれレゾルシノールおよびピロガロールから生成される。
• 最もよく使用されるアルデヒドはホルムアルデヒドですが、アセトアルデヒドなどのより大きなアルデヒドは、レゾルシノールやピロガロールとの縮合反応において、C _4v対称花瓶型配座の形成を促進するために通常必要となります。さらに、置換アルデヒドや一部の複素環（例えばフラン）は、レゾルシナレンやピロガロラレンの側鎖に付加的な官能基を与えるために使用できます。^{[ 6 ] [ 7 ]}

カリックスアレンは合成が難しく、線状および環状オリゴマーの複雑な混合物を生成することがあります。出発物質と反応条件を微調整すれば、合成は驚くほど効率的になることもあります。カリックスアレンは親化合物としては溶解性が低く、融点が高いです。^{[ 8 ]}

カリックスアレーンは、3次元のバスケット、カップ、またはバケツの形状を特徴としています。カリックス[4]アレーンでは、内部体積は約10立方オングストロームです。カリックスアレーンは、広い上部リムと狭い下部リム、および中央の環状部を特徴としています。フェノールを原料とした場合、4つのヒドロキシル基は下部リムの環状部内にあります。レゾルシン[4]アレーンでは、8つのヒドロキシル基が上部の環の環状部外に配置されています。メチレン架橋の回転が困難ではないため、カリックスアレーンはさまざまな化学配座で存在します。カリックス[4]アレーンには、4つの上下配座が存在します。コーン（点群C _2v、C _4v）、部分コーンC _s、1,2交互C _2h、および1,3交互D _2dです。4つのヒドロキシル基は水素結合によって相互作用し、コーン配座を安定化します。この配座は、他の配座と動的平衡状態にあります。適切な置換基によってヒドロキシル基を置換することで回転障壁が増加し、配座が固定される。あるいは、上部リムに嵩高い置換基を配置することでも配座が固定される。p-tert-ブチルフェノールに基づくカリックスアレンもコーンである。^{[ 9 ]}カリックスアレンはピラーアレンと構造的に関連している。

1872年、アドルフ・フォン・バイヤーは、ホルムアルデヒドを含む様々なアルデヒドをフェノールと強酸性溶液中で混合した。得られたタールは特徴づけが困難であったが、フェノール／ホルムアルデヒド重合の典型的な生成物であった。レオ・ベークランドは、これらのタールを硬化させて脆い物質にできることを発見し、それを「ベークライト」として販売した。このポリマーは、世界初の商業用合成プラスチックとなった。

ベークライトの成功は、フェノール／ホルムアルデヒド反応の化学に関する科学的研究を促した。その結果の一つとして、1942年にアロイス・ジンケが、p-アルキルフェノールとホルムアルデヒドを強塩基性溶液中で反応させると、環状四量体を含む混合物が得られることを発見した。同時に、ジョセフ・ニーデルとHJ・フォーゲルは、レゾルシノールとベンズアルデヒドなどのアルデヒドを酸触媒反応させることで、同様の環状四量体を得た。数年後、ジョン・コーンフォースは、p-tert-ブチルフェノールとホルムアルデヒドの反応生成物が、環状四量体と別の不明瞭な環状化合物の混合物であることを示した。彼がこれらの化合物に興味を持ったのは、オキシエチル化誘導体の抗結核作用のためであった。

1970年代初頭、C. デイビッド・グッチェは環状四量体のカリックス形状を認識し、それが酵素キセノログを構築するための構造を提供する可能性があると考えました。彼は30年にわたる研究を開始しました。これらの化合物への彼の関心は、ペトロライト 社の市販の脱乳化剤との出会いから生まれました。この脱乳化剤は、 p-アルキルフェノールとホルムアルデヒドから得られる、まだ不明瞭な生成物をエトキシ化することによって製造されていました。彼は、ギリシャ語で聖杯を意味する「カリックス」と、環状配列にアリール基が存在することを示す「アレン」を組み合わせた「カリックスアレン」という名称を導入しました。彼はまた、環状四量体、六量体、八量体の構造を決定し、これらの物質を良好な収率から非常に良好な収率で得るための手順を確立しました。その後、彼は上下のリムの両方に官能基を結合させる手順を確立し、これらの柔軟な分子の立体配座状態をマッピングしました。さらに彼は、環状四量体の下部「縁」に測定可能な大きさの置換基を追加することで、環状四量体を円錐形の配座に固定できることを証明した。

グッチェの研究と並行して、ヘルマン・ケメラーとフォルカー・ベーマーの研究も行われました。彼らはカリックスアレンの段階的合成法を開発しました。パルマ大学の化学者であるジョヴァンニ・アンドレッティ、ロッコ・ウンガロ、アンドレア・ポキーニは、カリックスアレンのX線結晶構造を初めて解明しました。1980年代半ばには、他の研究者もカリックスアレン化学の分野に加わりました。カリックスアレン化学は超分子化学の重要な側面となり、世界中の何百人もの科学者の注目を集めています。レゾルシノールとアルデヒドから得られるニーデル環状四量体は、ドナルド・J・クラムによって詳細に研究され、彼はその誘導体を「カビタンド」と「カルセランド」と名付けました。カリックスアレンの正確かつ詳細な歴史とカリックスアレン化学に関する広範な議論は、グッチェのモノグラフに記載されています。

パラスルホナトカリックス[4]アレンなどの水溶性カリックスアレンは、薬物送達^{[ 10 ]}だけでなく、疾患と直接闘う医薬品としての可能性についても研究されてきた^{[ 11 ]} 。例えば、カリックス[6]アレンは、膵臓癌における細胞外小胞の生合成を阻害することが示されている。これにより、腫瘍微小環境におけるマトリックスメタロプロテアーゼ酵素の放出が阻害され、疾患の転移が遅くなる^{[ 11 ]} 。したがって、毒性が低いことと相まって、癌疾患と闘う有望な薬剤と考えられている^{[ 12 ] 。}

カリックスアレンは、血液中のナトリウム濃度を測定するためのナトリウム選択性電極として商業的に使用されています。カリックスアレンは、カドミウム、鉛、ランタニド、アクチニドとも錯体を形成します。カリックス[5]アレンとp-キシレン中の_C70フラーレンは、ボールアンドソケット型の超分子錯体を形成します。^{[ 13 ]}カリックスアレンは、ピペリジンなどの脂肪族アミンとエキソカリックスアンモニウム塩も形成します。^{[ 14 ]}カリックス[4]アレンの誘導体または同族体は、アニオン（特にハロゲンアニオン）に対して非常に選択的な結合挙動を示し、蛍光などの光学特性が変化します。^{[ 15 ]}

一般的にカリックスアレーン、特にカリックス[4]アレーンは、触媒のプラットフォームとして広く研究されてきた。いくつかの錯体化合物は加水分解反応に対して活性である。^{[ 16 ] [ 17 ]}

カリックスアレンは、酵素模倣体、イオン感応電極やセンサーの構成要素、選択膜、非線形光学^{[ 18 ]}、およびHPLC固定相として注目されています。さらに、ナノテクノロジーでは、カリックスアレンは高解像度電子ビームリソグラフィーのネガレジストとして使用されています。^{[ 19 ]}

テトラチア[4]アレンはアクアポリンタンパク質のいくつかの特性を模倣することがわかっています。^{[ 20 ]}このカリックスアレンは1,3交互配座（メトキシ基が下側の環に存在）をとり、水はバスケット内には含まれず、外側の縁にある2つの対向するtert-ブチル基によって挟み込まれます。非多孔性で疎水性の結晶は8時間水に浸されますが、その間、カリックスアレン：水の比率は1になります。

カリックスアレンは、局所的な濃度効果と遷移状態の極性安定化の組み合わせにより、凹部内部で起こる反応を加速します。拡張されたレゾルシン[4]アレンカビタンドは、キヌクリジンと臭化ブチルとの間のメンシュトキン反応の反応速度を1600倍に加速することがわかっています。 ^{[ 21 ]}

ヘテロカリックスアレンでは、フェノール単位がヘテロ環に置き換えられます^{[ 22 ]。}例えば、カリックス[n]フランではフラン、カリックス[n]ピリジンではピリジンです。カリックスアレンはロタキサンのマクロサイクル部分として使用され、下部リムで共有結合した2つのカリックスアレン分子がカルセランドを形成します。