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| パブケム CID |
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| ケムスパイダー |
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| ユニ |
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| チェムBL |
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| 化学および物理データ | |
| 式 | C 17 H 13 Br N 4 |
| モル質量 | 353.223 グラムモル−1 |
| 3Dモデル（JSmol） |
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ブロマゾラム（XLI-268）は、1976年に初めて合成されたが、市販されることはなかったトリアゾロベンゾジアゼピン（TBZD）である。 [2]その後、デザイナードラッグとして販売され、2016年にスウェーデンのEMCDDAによって初めて明確に特定された。[3]これは、アルプラゾラムのクロロ類似体ではなくブロモ類似体であり、アルプラゾラムや他のベンゾジアゼピンと同様の鎮静作用と抗不安作用を有する。[4] [5]ブロマゾラムは、 GABA A受容体のベンゾジアゼピン部位に対する非サブタイプ選択的作動薬であり、結合親和性はα 1サブタイプで2.81 nM、α 2で0.69 nM 、α 5で0.62 nMである。[6]ブロマゾラム使用者の「一般的な」投与量範囲は1～2mgと報告されており、その効力はアルプラゾラムと同程度であることが示唆されている。[7]
副作用
ブロマゾラムは比較的新しいため、個人の健康への影響や公衆衛生への影響に関する疫学的研究は非常に不足しています。影響に関する知識のほとんどは、症例研究と個人の報告から得られています。
医療で使用されるベンゾジアゼピンの代表的な効果は、筋弛緩、健忘、鎮静、抗不安、抗けいれん作用（てんかん治療に使用）です。そのため、ベンゾジアゼピンは不安、不眠、筋けいれん、てんかんなどの病気の治療によく使用されます。[8] [9]
研究によると、ブロマゾラムを短期間使用しただけでも、耐性や心理的、身体的依存につながる可能性がある。[5]ベンゾジアゼピン様化合物は、単独で服用した場合には致命的になることはめったにないが、他の薬剤や薬物と併用すると中枢神経系の抑制を引き起こす可能性がある。[10]
ベンゾジアゼピンの一般的な副作用は、傾眠、平衡感覚障害、運動失調、協調運動障害、思考力および自己評価能力の低下、筋力低下、混乱、ろれつが回らない、視力低下、健忘、めまい、眠気、無気力、疲労、動悸である。高用量では、せん妄、幻聴および幻視、発作、深い眠り、昏睡を引き起こす可能性がある。[5] [11]
ブロマゾラムの潜在的な依存性を研究するために、2レバー薬物識別試験が行われた。ベンゾジアゼピンのミダゾラムを識別できるように訓練されたラットを使用して、ブロマゾラムの乱用可能性を評価した。その結果、ブロマゾラムはED 50が0.54 mg/kgで、用量依存的に完全に置換されることが判明した。比較すると、ミダゾラムとジアゼパムのED 50 はそれぞれ0.09と0.66であった。[7]
薬理学
薬物動態
代謝
ブロマゾラムの生体内変換に関する研究は、この薬が比較的新しいため、あまり行われていません。しかし、ワグマンら（2020）の研究では、ブロマゾラムの生体内変換が詳細に研究されています。この研究の結果は、以下の本文に記載されています。[8]
ブロマゾラムを服用した疑いのある2人の血漿と尿を検査し、ブロマゾラムとその代謝物の有無を調べた。4つのサンプルすべてでブロマゾラムが検出された。尿サンプルの1つには、フェニルヒドロキシブロマゾラム、4-ヒドロキシブロマゾラム、α-ヒドロキシブロマゾラム、α-4-ジヒドロキシブロマゾラム、ブロマゾラムN-グルクロニド、フェニルヒドロキシブロマゾラムグルクロニド、α-ヒドロキシブロマゾラムグルクロニド、4-ヒドロキシブロマゾラムグルクロニドの8つのブロマゾラム代謝物が含まれていた。同じ人の血漿サンプルでは、3つのモノヒドロキシ化代謝物のみが検出された。[8]
もう一人の人物の尿には、他の尿サンプルでも検出された代謝物が 2 つだけ含まれており、血漿には体内に存在するブロマゾラムの代謝物は検出されませんでした。
ヒト肝臓S9分画（pHLS9）をブロマゾラムとインキュベートする研究が行われた。尿8個のうち7個でブロマゾラム代謝物がpHLS9サンプル中に検出された。フェニルヒドロキシル化グルクロニドブロマゾラムはpHLS9サンプル中に検出されなかった。[8]
いくつかのモノオキシゲナーゼとグルクロン酸基転移酵素が、ブロマゾラムの生体内変換活性について試験管内でスクリーニングされた。尿サンプル中に発見された8つの代謝物のうち7つの代謝物は、モノオキシゲナーゼとグルクロン酸基転移酵素の活性と関連している。[8]
フェーズI
フェニルヒドロキシブロマゾラム、4-ヒドロキシブロマゾラム、α-ヒドロキシブロマゾラム、α-4-ジヒドロキシブロマゾラム。フェニルヒドロキシブロマゾラムの形成は、CYP2B6、CYP2C19、およびCYP3A4によって触媒されました。4-ヒドロキシブロマゾラムとα-ヒドロキシブロマゾラムは、CYP2B6、CYP2C19、CYP3A4、およびCYP3A5によって形成されました。さらに、CYP2C9はα-ヒドロキシブロマゾラムの形成も触媒することが確認されました。α-4-ジヒドロキシブロマゾラムは、CYP3A4とのインキュベーションでのみ確認されました。[8]
フェーズII
ブロマゾラム N-グルクロニド、フェニルヒドロキシブロマゾラムグルクロニド、α-ヒドロキシブロマゾラムグルクロニド、および 4-ヒドロキシブロマゾラムグルクロニドが第 II 相代謝物として検出されました。
ブロマゾラムの N-グルクロン酸抱合は、UGT1A4 および UGT2B10 によって触媒されることが判明しました。α-ヒドロキシブロマゾラムのグルクロン酸抱合の形成は、UGT2B4 によって触媒されました。また、4-ヒドロキシブロマゾラムのグルクロン酸抱合は、UGT1A3、UGT1A6、UGT1A9、UGT2B7、および UGT2B15 によって触媒されました。
フェニルヒドロキシブロマゾラムのグルクロン酸抱合形成の触媒に関与する酵素は同定されなかった。[8]
薬力学
ベンゾジアゼピン様化合物は、ガンマアミノ酪酸 GABA A受容体に対する正のアロステリック調節因子として作用します。GABA は脳内の神経伝達物質の主な阻害剤であり、多くのニューロンの活動を調節します。
ベンゾジアゼピンは GABA A受容体に結合し、構造変化を引き起こして GABA への親和性を高めます。
アロステリック結合部位は、アルファサブユニットとガンマサブユニットによって形成される「ポケット」内にあります。ベンゾジアゼピンに対する薬理学的効果は、ベンゾジアゼピンが結合する GABA A受容体のアルファサブユニットによって異なります。
ベンゾジアゼピンの鎮静作用、順行性健忘作用、抗けいれん作用、および依存性は、（GABA）A受容体のα1サブユニットへの結合によるものである。α2サブユニットへの結合は抗不安作用を引き起こし、α2、α3、およびα5サブユニットへの結合は筋弛緩作用をもたらす。[9]
WHOの研究によると、ブロマゾラムはα1 、 α2 、 α5サブユニットに結合する。[12]
化学
合成
合成経路は次のように実行されます。最初のステップでは、2-アミノ-5-ブロモベンゾフェノンがアシル化され、窒素原子上の孤立電子対を持つアミノ基が利用されます。この孤立電子対は求核攻撃を促進し、窒素がクロロアセチルクロリドの炭素を攻撃して、負に帯電した酸素を誘導します。その後、酸素が炭素-酸素二重結合を再確立し、塩化物イオンを追い出し、ブロモアセトアミド-2-クロロ-5-ベンゾフェノンの形成につながります。[13] [14]
これに続いて、ブロモアセトアミド-2-クロロ-5-ベンゾフェノンは、求核剤として水酸化アンモニウムと求核置換反応を起こし、2番目の塩化物イオンをアンモニアに置き換えます。この反応により、2-アミノ-N-（2-ベンゾイル-4-ブロモフェニル）アセトアミドが生成されます。[13] [15]
2-アミノ-N-(2-ベンゾイル-4-ブロモフェニル)アセトアミドの形成時に分子内反応が起こり、7-ブロモ-5-フェニル-1,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンが生成されます。これはジアゼピンとして知られる7員環を特徴とします。[16]
その後、アセトヒドラジドの助けを借りて、別のアシル化イベントが起こり、1,2,4-トリアゾール環が生成され、最終的にブロマゾラムの合成が得られます。[14] [17] [18] [19]この合成は、2-アミノ-5-クロロベンゾフェノンを出発物質として使用してアルプラゾラムを合成するためにも使用できます。ブロマゾラムの合成を以下に示します。
社会と文化
法的地位
アメリカ合衆国では、ブロマゾラムは連邦レベルではスケジュール外となっている。しかし、バージニア州など多くの州では州レベルでスケジュール1にブロマゾラムを載せているが、これには6-(2-クロロフェニル)類似体フェナゾラムは含まれていない。 [ 20] [21]
指定薬物ではないにもかかわらず、米国では、ブロマゾラムをアルプラゾラムとして偽装販売したとして数件の逮捕があり、その多くはブランド名のザナックス錠剤の形で販売されており、偽造薬物罪などに問われている。[22]
イリノイ州では、少なくとも1人が「規制薬物の不法所持、クラス4の重罪」で逮捕された。これは、イリノイ州でアルプラゾラムの不法所持で起訴されたのと似た、15グラム（1/2オンス）未満のブロマゾラムの所持によるもの。この逮捕が偽造ザナックスの形をした錠剤または粉末に関係していたかどうかは不明である。[23]しかし、ブロマゾラムはイリノイ州では規制されていない。[24]
2022年6月、米国司法省は、フェンタニルと並んで検出数が増加したこともあり、米国全土でブロマゾラムの押収量が「急増」していると報告した。[25]
カナダでは、ヘロインやフェンタニル類似体などの違法オピオイドがブロマゾラムと混合され、路上で販売されており、この製品は「ベンゾドープ」と呼ばれることもあります。[26]
英国では、ブロマゾラムはクラス C の規制物質です。[要出典]
参照
参考文献
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