生物学的同等性

生物学的同等性は、薬物動態学において、2 つの薬剤の市販製剤の生体内生物学的同等性が予測されるかどうかを評価するために使用される用語です。2 つの製品が生物学的同等性があると言われる場合、それは、あらゆる意味で、それらが同じであると予測されることを意味します。

ある論文では、生物学的同等性について次のように定義しています。「2 つの医薬品が生物学的同等性とは、薬学的に同等であり、同じモル用量で投与した後の生物学的利用能(利用率と程度) が、有効性と安全性の両方に関して、その効果が本質的に同じであると期待できる程度に類似している場合です。薬学的同等性とは、同じ有効成分が同じ量、同じ剤形、同じ投与経路で、同じまたは同等の基準を満たすことを意味します。」^[1]

世界保健機関（WHO）によれば、「2つの医薬品が生物学的に同等であるとは、それらが薬学的に同等であるか、または薬学的代替品であり、同じ条件下で同じモル用量を投与した後、速度（Cmaxおよびtmax）および吸収の程度（曲線下面積）の観点から見た生物学的利用能が、その効果が本質的に同じであると期待できる程度に類似している場合をいう」^{[2] 。}

米国食品医薬品局（FDA）は、 生物学的同等性を「適切に設計された研究において、同様の条件下で同じモル用量で投与された場合、医薬品同等物または医薬品代替品の有効成分または有効部分が薬物作用部位で利用可能になる速度と範囲に有意差がないこと」と定義しています。^[3]

市販されているブランド製品と潜在的な市販後調査対象者であるジェネリック医薬品などの 2 つの製品間の生物学的同等性を決定する場合、クロスオーバー試験で各製剤をボランティア被験者（通常は健康な個人ですが、患者も対象）に投与する薬物動態試験が行われます。血清/血漿サンプルを定期的に採取し、親薬物（または代謝物）の濃度を測定します。場合によっては、血中濃度レベルで 2 つの製品を比較することが現実的または不可能な場合があります（吸入コルチコステロイドなど）。その場合は、薬物動態エンドポイントではなく薬力学的エンドポイント（以下を参照）が比較に使用されます。薬物動態の比較では、血漿濃度データを使用して、曲線下面積（AUC）、ピーク濃度（C max _）、ピーク濃度到達時間（t _max）、吸収ラグ時間（t _lag）などの主要な薬物動態パラメータを評価します。特に薬物が非線形の薬物動態を示す場合は、いくつかの異なる用量でテストを実施する必要があります。

生物学的同等性試験のデータに加えて、生物学的同等性の規制要件を満たすために他のデータを提出する必要がある場合があります。そのような証拠には次のようなものがあります。

• 分析方法の検証
• インビトロ-インビボ相関研究 ( IVIVC )

世界保健機関は、マルチソース（ジェネリック）製品/比較対照比の90％信頼区間がAUC _0-tおよびC _maxの80.00～125.00％の許容範囲内にある場合、2つの製剤が生物学的に同等であるとみなします。変動の大きい最終医薬品の場合、C _maxの適用可能な許容範囲は拡大されます（最大69.84～143.19％）。^[4]

オーストラリアでは、医薬品行政局（TGA）は、2つの製剤間のCmaxとAUCの速度比の90％信頼区間（90％CI）が0.80～1.25の範囲にある場合、製剤が生物学的に同等であるとみなします。Tmax_も製品_間で同様である必要があります。^[1]

治療指数が狭い薬剤や飽和代謝を伴う薬剤にはより厳しい要件が課せられており、そのためオーストラリア市場には例えば ジゴキシンやフェニトインのジェネリック医薬品は存在しません。

欧州経済領域で適用される規制^[5]によれば、2つの医薬品が生物学的に同等であるとは、それらが薬学的に同等であるか、または薬学的代替品であり、同じモル用量で投与した後の生物学的利用能が、有効性と安全性の両方に関して、その効果が本質的に同じになるほど類似している場合を指します。2つの製剤間のAUC _0-tとC _{maxの比の90%}信頼区間（90% CI）が80～125%の範囲内にある場合、これは実証されているとみなされます。

FDA は、試験製剤（例：ジェネリック製剤）と参照製剤（例：イノベーターブランド製剤）の相対平均 C _max、 AUC _(0–t)、 AUC _(0–∞)の 90% CI が空腹状態で 80% から 125% 以内である場合に、2 つの製品を生物学的に同等であるとみなします。いくつかの例外はありますが、一般的に試験製剤と参照製剤の生物学的に同等な比較には、薬剤を服用する前の特定の時間に適切な食事の後に投与することも必要です。いわゆる「摂食」または「食物効果」研究です。食物効果研究では、上記の絶食研究と同じ統計的評価が必要です。^[3]

中国では、2016年に「ジェネリック医薬品の品質と有効性の一貫した評価の実施に関する意見」（关于展仿制薬質量及び疗効一致性評価的意见）が発表されるまで、ジェネリック医薬品の生物学的同等性に関する要件はなかった。この意見は、将来の生物学的同等性作業の基本ルールを確立した。2020年7月以降、新たに承認されたすべてのジェネリック医薬品は生物学的同等性検査に合格する必要があり、以前の医薬品は検査を申請することができる。2019年以降、国家集中量ベース調達は「ジェネリック一貫性評価合格」を入札基準の1つとして採用している。^[7]

中国における「生物学的同等性」の定義は、試験薬の幾何平均C _max、AUC _(0–t)、AUC _(0–∞)が、空腹時と食後の両方で参照薬の80%～125%に収まることである。参照薬は、できればオリジナルのブランド薬、次に（入手できない場合は）先進国で承認された国際的に認知されたジェネリック、さらに（それでも入手できない場合は）国内で承認された国際的に認知されたジェネリックであるべきである。これは、ジェネリックを連続して参照薬として使用することで、元の薬から逸脱することを避けるためである。C _{maxなどの薬物動態値が薬物の種類に当てはまらない場合（たとえば、薬物が経口で吸収されない場合）、}用量反応曲線などの他の手段を使用して比較を行うことができる。^[7]

Wei et al. (2022)によると、一貫性評価政策は中国の製薬企業、特に民間企業と高収益企業の研究開発費を増加させた。^[8] Liu et al. (2023)は、この政策が中国の製薬業界のイノベーションの質を高めたと主張している。^[9]

FDAは、承認されたジェネリック医薬品はブランド医薬品と同等であると主張しているが、多くの医薬品について医師や患者から生物学的同等性の問題が報告されている。^[10]特定のクラスの医薬品は、その化学的性質のために特に問題があると疑われている。これらの中には、キラル薬、吸収されにくい薬、細胞毒性薬などがある。さらに、複雑な送達メカニズムが生物学的同等性の変動を引き起こす可能性がある。^{[10]医師は、抗てんかん薬、}ワルファリン、レボチロキシンを処方する際に、患者をブランド薬からジェネリック薬に切り替えたり、異なるジェネリックメーカー間で切り替えたりしないように注意する必要がある。^[11]

FDA承認のジェネリック医薬品の複数のジェネリック版が、効能と副作用のプロファイルにおいて同等ではないことが判明したため、生物学的同等性の検証において大きな問題が提起されました。^[12] 2007年、栄養製品とサプリメントに関する消費者情報を提供する2つのプロバイダー、ConsumerLab.comとThe People's Pharmacyが、異なるブランドのブプロピオンの比較テストの結果を発表しました。^[13] People's Pharmacyは、ジェネリックのブプロピオンの副作用の増加と効能の低下に関する複数の報告を受け、ConsumerLab.comに問題の製品のテストを依頼しました。テストの結果、ウェルブトリンXL 300 mgのジェネリック版の一部は、実験室でのテストでブランド名の錠剤と同じ効果を発揮しないことが判明しました。^[14] FDAはこれらの苦情を調査し​​、ブプロピオンとその主な活性代謝物であるヒドロキシブプロピオンの生物学的利用能に関して、ジェネリック版はウェルブトリンXLと同等であると結論付けました。 FDAはまた、ウェルブトリンXLからブデプリオンXLへの切り替え後にうつ病が悪化したように見える理由として、偶然の自然な気分の変化が最も可能性が高いと述べた。^[15] FDAは数年にわたって患者の報告を否定した後、2012年にこの見解を覆し、「ブデプリオンXL 300 mgはウェルブトリンXL 300 mgと治療上の同等性を証明できない」と発表した。^[16] FDAはウェルブトリンXL 300 mgの他のジェネリック版の生物学的同等性をテストしなかったが、4つの製造業者に2013年3月までにこの問題に関するデータをFDAに提出するよう要求した。2013年10月現在、FDAは一部の製造業者の製剤が生物学的同等性がないとの判断を下している。^[17]

2004年、ランバクシーは製造していたジェネリック医薬品に関するデータを偽造していたことが明らかになった。その結果、30の製品が米国市場から撤去され、ランバクシーは5億ドルの罰金を支払った。このことが発覚した後、FDAは多くのインドの医薬品製造業者を調査し、その結果、少なくとも12社が米国への医薬品の出荷を禁止された。^[11]

2017年、欧州医薬品庁は、インドのマイクロセラピューティックリサーチラボが生物学的同等性試験を実施していたいくつかの国家承認医薬品について、研究データの虚偽表示や文書化およびデータ処理の不備が検査で判明したため、使用の一時停止を勧告した。^[18]

• ジェネリック医薬品
• 薬物動態
• 臨床試験
• 簡略化された新薬申請

• Hussain AS 他「バイオ医薬品分類システム：FDA のドラフトガイダンスのハイライト」、食品医薬品局、医薬品評価研究センター、薬学局。
• Mills D (2005)。規制当局は臨床試験に高額な費用を要求していない。国際バイオ医薬品協会: IBPA 出版物。
• FDA CDER ジェネリック医薬品局 – 生物学的同等性試験とジェネリック医薬品に関する米国の詳細情報
• WHO 必須医薬品モデルリストの即時放出型固形経口剤形に対する in vivo 生物学的同等性要件を免除する提案。WHO 技術レポート シリーズ、第 937 号、2006 年、付録 8。
• 生体内生物学的同等性試験を実施する組織向けガイダンス（改訂版）。WHO 技術報告書シリーズ 996、2016 年、付録 9。
• 一般的な背景説明および国際比較医薬品のリスト。WHO 技術報告書シリーズ 1003、2017 年、付録 5。
• WHO 国際比較製品リスト (2016 年 9 月)