グルコース-6-リン酸イソメラーゼ

グルコース-6-リン酸イソメラーゼ（GPI）は、ホスホグルコースイソメラーゼ/ホスホグルコイソメラーゼ（PGI）またはホスホヘキソースイソメラーゼ（PHI）とも呼ばれ、ヒトでは染色体19上のGPI遺伝子によってコードされる酵素（EC 5.3.1.9 ）です。 ^{[ 4 ]} この遺伝子は、グルコースリン酸イソメラーゼタンパク質ファミリーのメンバーをコードしています。コードされたタンパク質は、機構的に異なる機能を実行する能力に基づいて、ムーンライティングタンパク質として同定されています。細胞質では、この遺伝子産物は、グルコース-6-リン酸（G6P）とフルクトース-6-リン酸（F6P）を相互変換する解糖酵素（グルコース-6-リン酸イソメラーゼ）として機能します。細胞外では、コードされたタンパク質（ニューロロイキンとも呼ばれる）は、骨格筋運動ニューロンと感覚ニューロンの生存を促進する神経栄養因子として、また免疫グロブリン分泌を誘導するリンホカインとして機能する。コードされたタンパク質は、腫瘍分泌サイトカインおよび血管新生因子としての追加機能に基づいて、自己分泌運動因子（AMF）とも呼ばれる。この遺伝子の欠陥は非球状赤血球性溶血性貧血の原因であり、重度の酵素欠損は胎児水腫、新生児の即時死亡、および神経学的障害と関連する可能性がある。選択的スプライシングにより、複数の転写バリアントが生じる。[RefSeq提供、2014年1月] ^{[ 5 ]}

機能的なGPIは、2つの同一のモノマーから構成される64kDaの二量体である。^{[ 6 ] [ 7 ]} 2つのモノマーは、2つの突起を介して抱き合うように相互作用する。各モノマーの活性部位は、2つのドメインと二量体界面の間の溝によって形成される。^{[ 6 ]}

GPIモノマーは2つのドメインから構成されており、1つは2つの独立したセグメントからなる大ドメイン、もう1つはその間のセグメントからなる小ドメインである。^{[ 8 ]} 2つのドメインはそれぞれαβαサンドイッチ構造であり、小ドメインは5本のβストランドからなるβシートがαヘリックスに囲まれているのに対し、大ドメインは6本のβストランドからなるβシートを持つ。^{[ 6 ]}各モノマーのN末端に位置する大ドメインとC末端には、「腕のような」突起も存在する。 ^{[ 8 ] [ 9 ]}小ドメイン内のいくつかの残基はリン酸結合に関与し、大ドメインとC末端ドメインの他の残基、特にHis ^388は、この酵素が触媒する糖環開裂ステップに不可欠である。異性化活性は二量体界面で起こるため、この酵素の二量体構造は触媒機能に不可欠である。^{[ 9 ]}

このタンパク質のセリンリン酸化が分泌型への構造変化を誘発するという仮説が立てられている。^{[ 7 ]}

GPIがグルコース6-リン酸とフルクトース6-リン酸（アルドースからケトース）を相互変換するメカニズムは、グルコース環の開環、エネジオール中間体を介してグルコースをフルクトースに異性化、フルクトース環の閉環という3つの主要なステップから構成されています。^{[ 10 ]}

この遺伝子はGPIファミリーに属します。^{[ 5 ]}この遺伝子によってコードされるタンパク質は、G6PとF6Pの可逆的異性化を触媒する二量体酵素です。^{[ 12 ] [ 13 ]}反応は可逆的であるため、その方向はG6PとF6Pの濃度によって決まります。^{[ 9 ]}

グルコース6-リン酸⇌フルクトース6-リン酸

このタンパク質は細胞内外で異なる機能を持つ。細胞質内では、解糖系と糖新生、およびペントースリン酸経路に関与している。^{[ 9 ]}細胞外では、ニューロロイキンと呼ばれる脊髄ニューロンおよび感覚ニューロンの神経栄養因子として機能する。^{[ 13 ]}同じタンパク質は癌細胞からも分泌され、そこでは自己分泌運動因子と呼ばれ^{[ 14 ]}、転移を刺激する。^{[ 15 ]}細胞外GPIは成熟因子としても機能することが知られている。^{[ 9 ] [ 13 ]}

古細菌や細菌の中には、グルコース-6-リン酸イソメラーゼ活性が、ホスホマンノースイソメラーゼ（PMI）活性も示す二機能性酵素を介して起こるものがある。真核生物のGPIとは密接な関連はないものの、この二機能性酵素は、従来のGPIの糖リン酸結合部位を形成するトレオニンとセリンのクラスターを配列に含むほど類似している。この酵素は、グルコース環の開環とG6PからF6Pへの相互変換のための異性化の両方に同じ触媒機構を使用していると考えられている。 ^{[ 24 ]}

GPIの欠乏は、解糖酵素の欠乏による溶血性貧血の4%の原因となっている。 ^{[ 12 ] [ 13 ] [ 25 ] [ 26 ]}最近、GPI欠乏症の症例がいくつか確認されている。^{[ 27 ]}

血清GPIレベルの上昇は、大腸がん、乳がん、肺がん、腎臓がん、消化器がん、その他のがんの予後バイオマーカーとして使用されてきました。^{[ 7 ] [ 13 ]} AMFと同様に、GPIは浸潤および転移中の細胞移動の調節に関与しています。^{[ 7 ]}ある研究では、乳がんスフェロイド（BTS）の外層がGPIを分泌し、BTSにおける上皮間葉転換（EMT）、浸潤、および転移を誘導することが示されました。GPI阻害剤ERI4Pおよび6PGは、BTSの転移を阻害するが、BTSの解糖または線維芽細胞の生存率を阻害しないことがわかっています。さらに、GPIは正常細胞ではなく腫瘍細胞のみによって分泌されます。これらの理由から、GPI阻害剤は抗がん療法においてより安全で標的を絞ったアプローチとなる可能性があります。^{[ 28 ]} GPIは、主要な乳がん治療標的であるHER2との正のフィードバックループにも関与しており、GPIはHER2の発現を増強し、HER2の過剰発現はGPIの発現を増強する、といった具合である。その結果、GPI活性は、ハーセプチン/トラスツズマブを用いたHER2ベースの治療に対する乳がん細胞の耐性を付与する可能性が高く、患者を治療する際には追加の標的として考慮されるべきである。^{[ 23 ]}

ヒトGPIは、皮内注射により、様々な遺伝的背景を持つマウスに関節炎を誘発することができる。^{[ 29 ] [ 30 ]}

• フルクトース-1-リン酸アルドラーゼ酵素は、フルクトースをグルコースに変換する酵素である。

GPIは以下の物質と相互作用することが知られています。

• AMFR、^{[ 21 ] [ 23 ]}および
• HER2。^{[ 23 ]}

以下の遺伝子、タンパク質、代謝物をクリックすると、それぞれの記事にリンクします。^{[ §1 ]}

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解糖と糖新生

1. ↑インタラクティブな経路マップはWikiPathwaysの「GlycolysisGluconeogenesis_WP534」で編集できます。

• PROSITEにおけるグルコース-6-リン酸イソメラーゼ
• ホスホグルコースイソメラーゼ
• グルコースリン酸イソメラーゼ欠損症（2014年5月17日にWayback Machineにアーカイブ済み）