フォン・ヒッペル・リンドウ病

フォン・ヒッペル・リンドウ病
その他の名前	家族性小脳網膜血管腫症[1]
フォン・ヒッペル・リンドウ病における主な嚢胞と腫瘍の位置。[2]
専門	医学遺伝学、神経学

フォン・ヒッペル・リンドウ病（VHL ）はフォン ・ヒッペル・リンドウ症候群としても知られ、多臓器に影響を及ぼす稀な 遺伝性疾患である。 ^[3]内臓嚢胞と良性腫瘍を特徴とし、その後悪性転化の可能性がある。染色体3p25.3のフォン・ヒッペル・リンドウ腫瘍抑制遺伝子の変異によって生じる母斑症の一種である。^{[4] [5] [6]}

VHL 病に関連する兆候と症状には、頭痛、バランスと歩行の問題、めまい、手足の衰弱、視力障害、高血圧などがあります。

VHL病に伴う症状には、血管腫症、血管芽腫、褐色細胞腫、腎細胞癌、膵嚢胞 （膵漿液性嚢胞腺腫）、内リンパ嚢腫瘍、精巣上体（男性）または子宮広間膜（女性）の両側乳頭嚢胞腺腫などがあります。^{[7] [8]}血管腫症はVHL病患者の37.2%に見られ、通常は網膜に発生します。その結果、視力喪失が非常によく見られます。ただし、他の臓器が影響を受ける可能性があり、脳卒中、心臓発作、心血管疾患は一般的な追加症状です。^[6] VHL病の約40%に中枢神経系血管芽腫が見られ、約60～80%に存在します。脊髄血管芽腫はVHL病の13～59％に見られ、80％がVHL病に見られることから特異性がある。^{[9] [10]}これらの腫瘍はすべてVHL病でよく見られるが、症例の約半数は1種類の腫瘍のみを呈する。^[10] VHL患者のほとんどは20代半ばに症状を呈する。^[11]

この病気は、 3番染色体短腕（3p25-26）のフォン・ヒッペル・リンドウ腫瘍抑制遺伝子（VHL）の変異によって引き起こされます。VHL病には1500以上の生殖細胞系列変異と体細胞変異が見られます。 ^{[12] [13]}

体内のすべての細胞は、すべての遺伝子のコピーを2つ持っています（性染色体XとYにある遺伝子は除きます）。VHL病では、VHL遺伝子のコピーの1つに変異があり、欠陥のあるVHLタンパク質（pVHL）が生成されます。しかし、2つ目のコピーは依然として機能的なタンパク質を生成します。この病気は常染色体優性遺伝であり、欠陥のある遺伝子のコピーが1つあるだけで、腫瘍を発症するリスクが高まります。^{[14] [15]}

VHL病の症例の約20％は、家族歴のない個人に見られ、新生突然変異として知られています。残りの80％の症例は、VHL遺伝子の遺伝性変異が原因です。^[9]

VHL遺伝子の変異の30～40%は、遺伝子の一部または全部とDNAの隣接領域を除去する50～250kbの欠失変異で構成されています。VHL病の残りの60～70%は、ナンセンス変異、インデル変異、またはスプライス部位変異によるpVHLの切断によって引き起こされます。^[9]

VHL タンパク質 (pVHL) は、低酸素誘導因子 1α (HIF1α)として知られるタンパク質の調節に関与しています。これは、通常の細胞酸素レベルでは高度に調節されているヘテロ二量体 転写因子のサブユニットです。通常の生理学的条件では、pVHL は、HIF1α タンパク質内の2 つのプロリン残基の翻訳後ヒドロキシル化により酸素が存在する場合にのみ HIF1α を認識して結合します。pVHL は、HIF1α をユビキチン化し、プロテアソームによる分解を引き起こすE3 リガーゼです。低酸素条件または VHL 遺伝子が変異している VHL 疾患の場合、pVHL は HIF1α に結合しません。これにより、サブユニットはHIF1βと二量体化し、血管内皮増殖因子、血小板由来増殖因子B、エリスロポエチン、およびブドウ糖の取り込みと代謝に関与する遺伝子を含む多くの遺伝子の転写を活性化することができます。^{[15] [16]} VHL遺伝子のc.194 C>T、c.239 G>A、c.278 G>A、c.319 C>G、c.337 C>Gの新しいミスセンス変異により、タンパク質中のp.Ala 65 Val、p.Gly 80 Asp、p.Gly 93 Glu、p.Gln 107 Glu、p.Gln 113 Glu ^{[スペルを確認]}の変異が生じ、腎明細胞癌の原因となりました。^[17]

VHL病に特有の腫瘍の検出は、この病気の診断において重要である。VHL病の家族歴がある人の場合、血管芽腫、褐色細胞腫、または腎細胞癌が1つあれば診断に十分な場合がある。VHL病に関連する腫瘍はすべて散発的に見つかる可能性があるため、家族歴のない人でVHL病を診断するには、少なくとも2つの腫瘍を特定する必要がある。^{[9] [10]}

遺伝子診断はVHL病の診断にも有用である。遺伝性VHL病では、サザンブロットや遺伝子配列決定などの技術を使用してDNAを分析し、変異を特定することができる。これらの検査は、VHL病患者の家族をスクリーニングするために使用することができる。遺伝子モザイクを生じるde novo症例は、遺伝子分析に使用される白血球に変異が見つからないため、検出がより困難である。^{[9] [18]}

フォン・ヒッペル・リンドウ（VHL）病は、褐色細胞腫（pheo）の有無に基づいて2つの主なタイプに分類されます。VHLタイプ1は褐色細胞腫がないのが特徴で、VHLタイプ2は褐色細胞腫のある人を含み、さらにタイプ2A、タイプ2B、タイプ2Cの3つのサブカテゴリに分類されます。^[19] VHLの診断は、2つの重要な基準によって導かれます。1つ目は、中枢神経系（CNS）の血管芽腫（HB）または網膜血管腫（RA）、褐色細胞腫、膵臓腫瘍または嚢胞、または精巣上体嚢胞腺腫を発症した家族歴のある患者です。 2番目の基準は、VHL病の家族歴がなく、腎細胞癌（RCC）、褐色細胞腫、膵臓腫瘍または嚢胞、精巣上体嚢胞腺腫などの他の腫瘍とともに血管芽腫または網膜血管腫を呈する患者に適用されます。^[20]

褐色細胞腫 - 褐色細胞腫は、過剰なカテコールアミンを生成し、放出する副腎腫瘍です。これらの腫瘍は、脳卒中、心臓発作、さらには死に至る深刻な健康問題を引き起こす可能性があります。^[21]

血管芽腫 - 血管芽腫は脳、脊髄、網膜の血管に発生する腫瘍です。がんではありませんが、増殖して周囲の組織を圧迫することがあります。通常、医療従事者は血管芽腫を手術で除去することを推奨しています。除去後、血管芽腫が再発する可能性は低いです。^[22]

網膜血管腫 - 網膜毛細血管腫は網膜血管芽腫としても知られ、フォン・ヒッペル・リンドウ（VHL）症候群と併発して最も頻繁に発生します。これらの病変は、ふっくらとしたがそれ以外は正常な網膜毛細血管内皮細胞と正常な周皮細胞および基底膜を特徴とします。^[23]

精巣上体嚢胞腺腫 - 男性の精巣に発生する嚢胞。

腎細胞癌 - 最も一般的なタイプの腎臓癌。

VHLの特定の症状を早期に発見し治療することで、合併症を大幅に減らし、生活の質を向上させることができます。このため、VHL病の患者は通常、網膜血管腫、中枢神経系血管芽腫、明細胞腎癌、褐色細胞腫のスクリーニングを定期的に受けます。^[24]中枢神経系血管芽腫は、症状がある場合は通常外科的に切除されます。症状のある網膜血管腫の治療には、通常、光凝固術と凍結療法が使用されますが、抗血管新生療法も選択肢の1つです。腎腫瘍は、部分腎摘出術または高周波アブレーションなどの他の技術によって除去される場合があります。^[9]

ベルズチファンはフォン・ヒッペル・リンドウ病関連腎細胞癌の治療薬として研究されている薬剤である。^{[25] [26] [27] [28]}

VHL病の発生率は36,000出生中1人である。65歳までに90％以上の浸透率を示す。^[29]診断時の年齢は乳児から60～70歳まで様々であり、臨床診断時の平均患者年齢は26歳である。^[要出典]

ドイツの眼科医オイゲン・フォン・ヒッペルは1904年に初めて眼の血管腫について記述しました。^[30] アルヴィド・リンダウは1927年に小脳と脊椎の血管腫について記述しました。 ^[31]フォン・ヒッペル・リンダウ病という用語は1936年に初めて使用されましたが、その使用が一般的になったのは1970年代になってからでした。^[9]

マッコイ家（米国アパラチア地方のハットフィールド・マッコイ抗争に関与）の子孫の中には、VHLを患っていると推定される者もいる。AP通信に掲載された記事では、ヴァンダービルト大学の内分泌学者が、ハットフィールド・マッコイ抗争の根底にある敵意は、フォン・ヒッペル・リンドウ病の影響が一因であった可能性があると推測している。記事では、マッコイ家は褐色細胞腫を患い、過剰なアドレナリンを分泌し、癇癪を起こす傾向があったため、気性が荒い傾向にあったと示唆している。^[32] 2023年に更新されたAP通信の記事には、より詳しい情報が掲載されている。^[33]

その他の珍しい病名としては、網膜血管腫症、家族性小脳網膜血管腫症、小脳網膜血管芽腫症、ヒッペル病、ヒッペル・リンドウ症候群、HLS、VHL、リンドウ病、網膜小脳血管腫症などがあります。^{[34] [35]}

• 血管芽腫
• 上皮性ナトリウムチャネル
• ネフロン
• 近位尿細管

• GeneReviews/NCBI/NIH/UW のフォン ヒッペル リンダウ症候群に関するエントリー
• NINDSにおけるフォン・ヒッペル・リンドウ病（VHL）
• NLM Genetics Home Referenceのフォン・ヒッペル・リンドウ症候群
• ヒッペル・リンドウ病の名称は誰？
• 人間のオンラインメンデル遺伝学（OMIM）：608537（VHL遺伝子）