アルツハイマー病神経画像診断イニシアチブ

アルツハイマー病神経画像化イニシアチブ（ADNI ）は、アルツハイマー病（AD）の予防と治療のための臨床試験の改善を目的とした複数施設での研究です。 ^[1]この共同研究では、民間部門と公共部門の専門知識と資金を組み合わせて、ADの被験者、ADを発症する可能性のある被験者、認知障害の兆候のない対照群を研究します。^[2 ]米国とカナダの63施設の研究者は、神経画像、生化学、遺伝学的生物学的マーカーを使用して、ヒトの脳におけるADの進行を追跡します。^{[2] [3]}この知識は、ADの予防と治療のためのより良い臨床試験を見つけるのに役立ちます。ADNIは、まず複数のセンターからの結果の比較を可能にする一連の標準化されたプロトコルを開発することにより、[4] そして次に、世界中の資格のある研究者がすべてのデータを制限なしで利用できるようにするためのデータ共有ポリシーにより、世界的な^影響を^与えています。^[5]現在までに、1000を超える科学出版物がADNIデータを使用しています。^[6] ADNIをモデルとして、ADやその他の疾患に関連する数多くの取り組みが設計され、実施されてきました。^[4] ADNIは2004年から運営されており、現在は2021年まで資金が提供されています。^[7]

• バイオマーカーを使用して、 AD の最も初期の兆候を検出し、病気を追跡します。
• 臨床AD試験のためのバイオマーカーを検証、標準化、最適化します。
• すべてのデータとサンプルを世界中の臨床試験の設計者や科学者と共有できるようにします。

公的機関と民間製薬会社が協力して、ADを研究し、この病気の効果的な治療法の進歩を加速するための大規模なバイオマーカープロジェクトに資金を提供するというアイデアは、2000年代初頭に国立老化研究所（NIA）のニール・S・バックホルツとイーライリリー社のウィリアム・ポッター博士によって考案されました。^{[1]アルツハイマー病神経画像化イニシアチブ（ADNI）は、マイケル・W・ワイナー博士のリーダーシップの下、2004年に開始され、}国立衛生研究所財団を通じて20の企業と2つの財団から2,700万ドルの寄付とNIAからの4,000万ドルによる官民パートナーシップとして資金提供されました。当初の5年間の研究（ADNI-1）は、2009年にGrant Opportunitiesの助成金により2年間延長され、2011年と2016年にはADNI-1助成金のさらなる競争的更新（それぞれADNI-2とADNI-3）により延長されました^[7]（表1）。

ADNIは、米国とカナダの57か所で募集された55歳から90歳までの参加者を登録します。1つのグループはADによる認知症、別のグループは軽度認知障害（MCI）として知られる軽度の記憶障害、そして最後の対照群は健康な高齢者参加者で構成されています。ADNI-1は最初に200人の健康な高齢者、400人のMCIの参加者、200人のADの参加者を登録しました。^[6] ADNI-GO、ADNI-2、およびADNI-3はコホートを増強するために参加者を追加し、最終的なコホートの規模は1000人を超えました^[7]（表1）。

表1:

ADNIは参加者を研究するためにさまざまな技術を使用しています。インフォームドコンセントを得た後、参加者は一連の初期検査を受け、その後数年にわたって定期的に繰り返されます（表2）：^[2]

• 全体的な健康状態や教育歴などの関連履歴を評価するための臨床評価
• 記憶、実行機能、日常生活の活動を行う能力など、ADによって影響を受ける脳機能の側面を評価するための神経心理学的検査。
• 主要なAD遺伝的危険因子である アポリポタンパク質Eの遺伝子であるAPOEε4の遺伝子 検査およびその他の研究
• 腰椎穿刺により脳脊髄液（CSF）を採取し、ADバイオマーカーであるβアミロイド（アミロイドプラークの主成分）とタウタンパク質（アルツハイマー病の脳のタウ濃縮体を形成する）の有無を検査します。
• 磁気共鳴画像（MRI）スキャンにより、脳の構造、接続性、白質疾患の程度を評価する
• 陽電子放出断層撮影（PET）スキャンにより、脳がブドウ糖をどれだけ効率的に利用しているか、アミロイドプラークとタウタンパク質のもつれの程度を評価します。
• 参加者が死亡し、剖検に同意した場合の神経病理学的検査。これにより、アミロイドプラークとタウタングルを特定して AD を確定診断し、その他の一般的な併存疾患も記録します。

表2

ADNI の特徴の 1 つは、参加するすべての研究グループが研究完了前にデータの所有権を共有すること、および共同研究者が特許の機会を放棄することへのコミットメントです。これは、ADNI およびデータ公開委員会の責任者によって「オープン データ アクセスの急進的な実験」と説明されています。^[3] ADNI 研究によって生成されたすべてのデータは、南カリフォルニア大学の神経画像研究所 (LONI) でホストされているデータ アーカイブに入力されます。^[5] 2013 年には、ADNI コホート全体の全ゲノム配列データが LONI データベースに追加されました。^[8]世界中の資格のある研究者は、品質管理手順を経た画像および臨床データ セットにアクセスできます。現在までに、複数の分野の研究者から 1,800 件近くのデータ使用申請が寄せられ、700 万件を超える脳スキャン画像および臨床データ セットがダウンロードされています。^[9]

ADNI は、神経疾患の多くの謎を解明する可能性のある多くのコンソーシアムやビッグデータ プロジェクトにデータを提供しています。^{[10] ADNI は、統合失調症、双極性障害、うつ病など 12 の主要な脳疾患を研究するために}画像遺伝学 を使用する Enhancing Neuro Imaging Genetics through Meta-Analysis (ENIGMA) コンソーシアムと画像および遺伝データを共有しています。^[11] ADNI データセットは、新しい予測的 AD バイオマーカーの発見のための Dialogue on Reverse Engineering Assessment and Methods (DREAM) Alzheimer's disease Big Data Challenge #1 の「テスト」データセットとしても使用されました。^[12]このオープン データ共有アプローチの成功の 1 つの尺度は、ADNI データから生まれた科学出版物の数です。現在、その数は 1,000 を超え、アルツハイマー病以外の分野を含む幅広い分野に及んでいます。^[9]

ADNIは、研究内および世界中の複数のセンターからの結果を直接比較できる標準化されたプロトコルを開発しました。^[4]これらには、ベンダー、ソフトウェアプラットフォーム、磁場強度が異なるスキャナーでのMRIスキャンとPETスキャンの取得と品質管理の方法、およびCSFバイオマーカーの分析の方法が含まれます。標準化された方法^[13]は現在、製薬会社や、ADの予防および疾患修飾治療の臨床試験で使用されています。

ADNIの当初の目標は、アミロイド仮説^[1] に基づいて、病気の進行過程を通じて画像と脳脊髄液バイオマーカーを追跡することにより、AD病理の発達を理解することでした。

ADの発症過程における様々なADバイオマーカーの変化のモデル ^{[14] [15]}では、バイオマーカーが異常になる順序は以下の通りであると提案されている。

1. βアミロイド（細胞外のプラークにアミロイドが沈着していることを示し、髄液およびアミロイドPETで測定）
2. タウ（ニューロンとタウ線維の形成を示す）
3. グルコース代謝（PETで測定、ニューロンの損傷を示す）
4. 構造MRI（脳構造の損傷を示す）
5. 認知障害

このモデルは、アミロイド沈着レベルが異常な患者の縦断的ADNIデータを使用してほぼ検証されており、^{[9] [16]}アミロイド仮説と一致しています。

ADNI の横断的および縦断的な MRI、PET、遺伝学、認知、体液、および剖検データを使用した研究では、次のことが報告されています。

• 外見上記憶喪失の兆候がない人でも、アルツハイマー病の病理はすでに存在している。認知機能が正常な人でも、すでに微妙な脳萎縮がみられることがある。^{[17] [18] [19]}
• AD は典型的なパターンで進行します。前臨床 AD では嗅内皮質から始まり 、他の領域に広がり、記憶に影響を及ぼし、次に軽度から中等度の AD では機能やその他の認知能力に影響を及ぼし、最終的に重度の AD になります (図 1)。

• この広がりは、βアミロイド沈着のバイオマーカー（図2）、グルコース代謝（図3）、MRIで測定された脳の構造変化（図4）の変化のパターンに見ることができます。^[9]

• 

  

  

• ADは脳のコネクトームの進行性の破壊を特徴とする。^{[21] [22]}病気が進行するにつれて、重要な脳領域間の接続が減少します（図5）。

• 

• APOE ε 4に加えて多くの遺伝子が晩発性ADの原因となっている。ADNIデータは、現在特定されている約20のリスク遺伝子のうち10を特定または確認するのに役立った^{[24] [25]}
• 脳血管疾患はアルツハイマー病の進行を加速させる可能性がある。^{[26] [27] [28]}
• 認知機能が正常なグループとMCIグループはどちらも病理学的に異質です。ADの兆候を示さない人もいれば、急速にADに進行する兆候を示す人もいれば、AD以外の認知症に進行する兆候を示す人もいます。^{[16] [29]}

ADNIデータは、多くの診断および予後機械学習アルゴリズムのテストに使用されてきました。^[9]これまでで最も成功したのは、複数の画像、遺伝学、または生物学的モダリティから得られたバイオマーカーの経時的な変化を記録した縦断データを組み合わせたディープラーニングアプローチを使用したものです。

診断

ADを正確に診断できるバイオマーカーの組み合わせの 一例^{[9]は以下のとおりです。}

1. 時間の経過に伴う脳萎縮パターンの変化（MRIで測定）
2. βアミロイドとタウのレベル（脳脊髄液で測定）

診断への2番目のアプローチは、MRIスキャンのみから最も関連性の高い情報を抽出することです。^[9] ディープラーニングアルゴリズムは、95％以上の精度でADを診断でき、^{[30] [31] [32] [33] [34]}、ADによるMCIを82％以上の精度で診断できます。^{[31] [35] [36]}

画像スキャンは高価で利用できないこともあり、髄液の分析には侵襲的な腰椎穿刺処置が必要であるため、ADNI血液サンプルは臨床使用のための診断血液検査の開発に使用されています。これらは現時点では他の方法ほど正確ではありません。^{[37] [38]}

予測

MRIスキャンから最も関連性の高い情報を抽出するディープラーニングアルゴリズムは、MCI患者のADへの進行を90%以上の精度で数年先に予測することもできます。^[39]

ADNIの主な目的は、臨床試験を成功させるためのバイオマーカーを開発することです。ADの臨床試験は現在、病気を治すことよりも予防​​することに重点を置いています。^[40] ADの病理は記憶喪失などの病気の外的な兆候が現れる何年も前に進行するため、予防療法は認知機能が正常な人を対象としています。^[40] ADNIの研究は、特に臨床試験の2つの側面に焦点を当てています。1)認知障害の兆候はまだ示していないが、ADを発症するリスクが高い試験参加者を最適に選択する方法（被験者の選択）と、2)治療の効果を検出する方法（結果の測定）です。

科目の選択

ADNI研究では、βアミロイド陽性の人や海馬容積が小さい人、APOE ε4アレルを持つ人はADのリスクが高いことが示されています。^[9]したがって、臨床試験の参加者はこれらの基準を使用して選択できます。（39）。さらに、選択戦略を使用すると、実行可能な試験（たとえば3年間）で治療効果を検出するために必要な参加者の数を減らすことができます。

1. βアミロイド陽性。現在、抗アミロイド抗体ソラネズマブを試験する第3相A4試験では、βアミロイド陽性を用いて、ADの外見上の兆候がない高齢者の参加者を選択している。^[41]
2. 海馬容積。海馬容積は、ADを発症するMCI患者と、異なる疾患経路にある患者を区別することができます。これにより、効果的な臨床試験に必要な参加者数を減らすことができます。^[42]海馬容積は、ADNIデータの助けを借りて、欧州医薬品庁が臨床試験の患者を選択するために認定した最初の画像バイオマーカーです。^[42] ADNIは、臨床試験で使用するためにMRIスキャンから海馬容積を手動で測定する標準化された技術の開発にも貢献しました。^[43]
3. APOEε4アレル。このアレルは晩発性アルツハイマー病の最大の危険因子であるため、被験者の選択によく使用されます。 ^[44]

成果指標

米国では、アルツハイマー病の臨床試験において臨床的変化を検出するためのアウトカム指標として認知機能検査のみが承認されている。ADNIのデータを用いた研究により、これらの検査は認知機能の非常に早期の変化に対してより敏感なものに改良された。^{[45] [46]} ADNIは、これらの認知機能検査に代わるアウトカム指標として、様々な脳萎縮MRI測定などの画像バイオマーカーの開発に取り組んでいる。^{[47] [48]}

ADNI-3では、現在の患者に加え、正常認知、MCI、ADの患者をさらに5年間追跡します。^[7]この研究のユニークなアプローチは次のとおりです。

1. 脳健康レジストリと連携した患者の認知機能評価のためのウェブベースの方法の使用。^[49]
2. タウPET画像を用いてタウタングルがアミロイドレベルや認知にどのように関係しているかを調べる
3. AD臨床試験における認知アウトカム指標に代わるアウトカム指標としてのタウPETの開発
4. ヒトコネクトームプロジェクトのMRI技術を使用して、ADが脳の接続性に与える影響をマッピングする
5. システム生物学アプローチを用いて AD遺伝学とAD生物学との関係を理解する
6. 高性能 MRI を使用して、症状のない患者の AD に関連する脳の構造変化を非常に早期に検出します。
7. 精密医療アプローチを用いたAD臨床試験の参加者を選択するためのモデルの開発

ADNI の組織、資金調達構造、標準化された方法論、オープンなデータ共有アプローチは、さまざまな研究で使用されてきました。

アルツハイマー病関連

• ワールドワイドADNI ^[50] ： AD臨床試験の改善を目的として、ヨーロッパ、日本、アルゼンチン、韓国、オーストラリア、中国、イタリア、台湾の多様な人種や民族グループにおける疾患の進行を記録しています。
• 国防総省ADNI ：ベトナム戦争退役軍人を登録し、外傷性脳損傷、心的外傷後ストレス障害、ADの関連性を調査します。 ^{[4] [7]} 米国国防総省の資金提供
• ADNIうつ病研究：老年期のうつ病と認知障害の関連性を調査する。 ^[4]

その他の病気

• パーキンソン病進行マーカーイニシアチブ：パーキンソン病の進行のバイオマーカーを特定し、パーキンソン病治療の臨床試験を改善することを目指しています。^{[51] [52]}
• 北米多発性硬化症ケア研究登録：多発性硬化症の病気の進行を追跡し、新しいバイオマーカーを特定し、データを公開し、最終的には多発性硬化症治療の臨床試験を改善することを目的としています。^[53]
• ダウン症候群バイオマーカーイニシアチブ：ダウン症候群とADの関連性を調査する。^[54]

Scholia には、Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiativeの著者プロフィールがあります。