アルファディフェンシン

哺乳類の防御因子
ディフェンシンHNP-3の構造。[ 1 ]
識別子
シンボル	ディフェンシン_1
Pfam	PF00323
インタープロ	IPR006081
プロサイト	PDOC00242
SCOP2	1dfn / SCOPe / SUPFAM
TCDB	1.C.19
OPMスーパーファミリー	54
OPMタンパク質	1tv0
利用可能なタンパク質構造： PDB   IPR006081 PF00323 ( ECOD ; PDBsum )   アルファフォールド IPR006081 PF00323

アルファディフェンシンは、哺乳類のディフェンシンペプチドのアルファサブファミリーに属する一群です。クリプチンとも呼ばれ、小腸内で産生されます。 クリプチンとは、 crypt（クリプト）とdefensin（ディフェンシン）を組み合わせた造語です。

ディフェンシンは、2～6 kDaの陽イオン性抗菌ペプチドで、多くのグラム陰性菌、グラム陽性 菌、真菌、エンベロープウイルスに対して活性があり、^{[ 2 ]} 3対の分子内ジスルフィド結合を含んでいます。哺乳類のディフェンシンは、そのサイズとジスルフィド結合のパターンに基づいて、アルファ、ベータ、シータのカテゴリーに分類されます。ヒト、サル、およびいくつかの齧歯類で同定されているアルファディフェンシンは、好中球、特定のマクロファージ集団、および小腸のパネート細胞に特に豊富に存在します。

ディフェンシンは、恒常的に、または微生物産物や炎症性サイトカインに反応して産生されます。一部のディフェンシンは、副腎皮質刺激ホルモンによる副腎皮質ステロイド産生を阻害するため、コルチコスタチンとも呼ばれます。ディフェンシンによる微生物の殺滅および／または不活性化のメカニズムは完全には解明されていません。しかし、一般的には、殺滅は微生物膜の破壊の結果であると考えられています。ディフェンシンは、空間的に分離された荷電領域と疎水性領域を持つ極性トポロジーにより、リン脂質膜に挿入され、疎水性領域は脂質膜内部に埋没し、荷電（主に陽イオン性）領域は陰イオン性リン脂質ヘッドグループおよび水と相互作用します。その後、一部のディフェンシンは凝集して「チャネル状」の孔を形成し、他のディフェンシンは微生物膜に結合して「カーペット状」に覆う可能性があります。その結果、細胞膜の完全性と機能が破壊され、最終的に微生物の溶解に至る。一部のディフェンシンはプロペプチドとして合成され、この過程に関与している可能性がある。マウス腸管のαディフェンシンは、発見当初はクリプチンと呼ばれていた。

HNP-1、HNP-2、HNP-3は、染色体8p23.1に位置する2つの遺伝子DEFA1とDEFA3によってコードされています。DEFA1とDEFA3は、 HNP-1の最初のアミノ酸がアラニンからHNP-3のアスパラギン酸に変化していることを除いて、同一のペプチドをコードしています。HNP -2は、最初のアミノ酸を欠くN末端切断型アイソフォームです。ヒト好中球ペプチドは、ヒトの動脈硬化性動脈に存在し、LDL代謝と線溶を阻害し、Lp(a)結合を促進します。^{[ 3 ]}

他のα-ディフェンシンと同様に、クリプチン類は32～36アミノ酸長の小さな陽イオン性ペプチドである。クリプチン類は、α-ディフェンシン類に特徴的なシステインペアリングの配置を持つトリジスルフィド配列を形成する6つの保存されたシステインを有する。クリプチン類はまた、3本のβストランドからなるβシートが主体となる二次構造および三次構造を示す。この構造から生じるトポロジーは、末端が陽イオン性残基のクラスターを含む極と対になった両親媒性の球状形態である。 ^{[ 4 ]}

主要なヒトα-ディフェンシンの配列：^{[ 5 ]}

クリプチンをコードする遺伝子は、マウス染色体8の近位腕に位置している。これらは、他の腸管α-ディフェンシン遺伝子と同様に、2つのエクソン構造を持つ。最初のエクソンは、クリプチン前駆体に存在するN末端の標準的なシグナルペプチドとプロ領域をコードする。処理された成熟ペプチドは、約500 bpのイントロンによって最初のエクソンから分離された2番目のエクソンによってコードされる。^{[ 6 ]}

陰イオン性のN末端プロ領域を持つ前駆体として生合成されたクリプチン類は、パネート細胞の頂端方向に向かう分泌顆粒にパッケージ化される。この過程、そしておそらくその後に、前駆体はマトリックスメタロプロテアーゼ-7（マトリリシン；MMP-7）によって切断される。このタンパク質分解の結果、C末端の成熟型がプロ領域から放出される。^{[ 7 ]}

グラム陽性菌、グラム陰性菌、真菌、スピロヘータ、および一部のエンベロープウイルスを殺す能力を持つクリプトジンは、広範囲抗菌ペプチドに分類されます。6つのアイソフォームの中で最も発現量が少ないものの、クリプトジン-4は最も殺菌性が高いです。しかし、プロクリプトジンは殺菌性がないため、活性化にはMMP-7によるプロ領域の分解が必要です。細菌抗原に応答して、パネート細胞は分泌顆粒を腸陰窩の内腔に放出します。そこで、クリプトジンは、パネート細胞によって発現される他の抗菌ペプチドとともに、腸陰窩から侵入する可能性のある病原体を除去することによって、腸粘膜の自然免疫に貢献します。^{[ 8 ]}

当初、ヒトαディフェンシンペプチドは好中球から単離されたため、ヒト好中球ペプチドと呼ばれています。^{[ 9 ]}ヒト好中球ペプチドはα-ディフェンシンとしても知られています。

ヒト好中球由来α-ディフェンシン（HNP）は、マウスマクロファージによる貪食作用を増強する能力を持つ。HNP1-3は、単球による腫瘍壊死因子（TNF）およびIL-1の産生を増加させる一方で、IL-10の産生を減少させることが報告されている。微生物感染部位における炎症誘発因子（IL-1、TNF、ヒスタミン、プロスタグランジンD2など）の増加とIL-10の抑制は、局所的な炎症反応を増幅させる可能性がある。これは、ヒトおよびウサギのα-ディフェンシンの一部が、副腎皮質刺激ホルモンの受容体への結合を競合することで、免疫抑制性グルココルチコイドの産生を阻害する能力によってさらに強化される可能性がある。さらに、ヒトα-ディフェンシンは、固相または液相の補体C1qにそれぞれ結合することにより、in vitroで補体の古典経路の活性化を増強または抑制することができる。ディフェンシンが貪食作用を促進し、好中球の動員を促進し、炎症性サイトカインの産生を促進し、抗炎症性メディエーターを抑制し、補体活性化を調節する能力を持つことから、ディフェンシンは微生物の侵入に対する宿主の自然免疫防御を増強すると考えられる。

ヒト好中球ディフェンシン-1、-3、および-4は、自然発生的なアデノウイルス感染症の小児の鼻腔吸引液で上昇している。^{[ 10 ]}ある小規模な研究では、統合失調症患者のT細胞溶解液 でα-ディフェンシンレベルの有意な増加が検出された。不一致双生児ペアでは、影響を受けていない双生児でも増加が見られたが、病気の兄弟姉妹ほど高くはなかった。^{[ 11 ]}

仮想コロニーカウント抗菌アッセイは、もともと同じマイクロプレート上で6種類のヒトαディフェンシンの活性を測定するために開発されたものです。^{[ 12 ]}

クリプチン類は、腸陰窩の基底にあるマウスのパネート細胞によって特異的に発現される、高度に多型性を示す遺伝子ファミリーの関連タンパク質産物である。 ^{[ 19 ]}最初はマウス小腸RNA由来のcDNA 産物として特徴づけられた。現在までに、25種類以上のクリプチンをコードする転写産物が報告されている。比較的多数のクリプチンアイソフォームが発現しているにもかかわらず、タンパク質レベルで単離されたクリプチン類は6種類のみである。慣例的な命名法では、発見順にクリプチン-1から-6までアイソフォームにラベルが付けられている。クリプチンアイソフォームの一次構造は高度に相同である。アイソフォーム間の違いのほとんどは、N末端とC末端の残基の同一性にある。

• ディフェンシン
  • α-ディフェンシン
  • β-ディフェンシン
  • θ-ディフェンシン
• クリプチン