22q13欠失症候群

22q13欠失症候群
その他の名前	フェラン・マクダーミッド症候群
22番染色体の変異は22q13症候群を引き起こします。
専門	遺伝学

22q13欠失症候群は、フェラン・マクダーミド症候群（PMS）としても知られ、22番染色体のq末端（長腕）の欠失または再配列によって引き起こされる遺伝性疾患です。末端欠失に典型的な顕著な徴候（表現型）を呈するq13領域の異常な遺伝的変異は、22q13欠失症候群と診断される可能性があります。22q13欠失症候群の正確な定義については研究者の間で意見が分かれています。^{[1]発達シナプトパシーコンソーシアムは、PMSを}SHANK3変異によって引き起こされると定義していますが、この定義では末端欠失は除外されているようです。^[2]定義にSHANK3を含めるという要件は、多くの人によって支持されていますが、22q13欠失症候群を最初に説明した人々はそうではありません。^[3]

22q13の典型的な末端欠失は核型分析で発見できるが、末端欠失や中間欠失の多くは小さすぎる。複数の遺伝学的問題を同時に明らかにするDNAマイクロアレイ技術が利用できるようになったことが、診断ツールとして好まれてきた。全エクソームシークエンシング、そして最終的には全ゲノムシークエンシングのコスト低下により、候補評価用のDNAマイクロアレイ技術がこれに取って代わられるかもしれない。しかし、蛍光in situハイブリダイゼーション（FISH）検査は、モザイク（モザイク遺伝学）や染色体再編成（環状染色体、不均衡染色体転座など）の症例を診断する上で依然として価値がある。初期の研究者らは単一遺伝子（単一遺伝子の遺伝性疾患）による説明を模索したが、最近の研究ではその仮説は支持されていない（病因を参照）。

罹患した個人は、多岐にわたる医学的および行動的徴候を呈する（表1および2）。^{[4] [5] [6] [7]患者は、全般的な発達遅滞、知的障害、言語異常、} ASD様行動、筋緊張低下および軽度の異形的特徴を一貫して特徴とする。^{[4] [6] [7] [8] [9] [10] [11] [12] [13] [ 14] [15] [16]}表1は、PMS患者に報告されている異形的および医学的状態をまとめたものである。表2は、PMSに関連する精神および神経学的症状をまとめたものである。研究のほとんどは、サンプル数が少ないか、情報収集のために親の報告または医療記録のレビューに依存しており、これが、一部の臨床特徴の発現のばらつきを部分的に説明できる。表現型をさらに特徴付けるには、より大規模な前向き研究が必要である。

22番染色体長腕の末端領域（75%の症例では父方染色体、 ^[要出典]）の22q13.3から22qterにかけて、さまざまな欠失が影響を及ぼす。欠失は新生突然変異の結果であることが最も一般的であるが、22番染色体が関与する家族性染色体転座に起因する遺伝性形態もある。新生形態では、末端欠失のサイズはさまざまであり、130 Kb（130,000塩基対）から9 Mbに及ぶ可能性がある。1 Mb未満の欠失は非常にまれである（約3％）。残りの97％の末端欠失は、約30〜190個の遺伝子に影響を与える（以下のリストを参照）。かつては、欠失のサイズは中核的な臨床的特徴とは関係ないと考えられていた。^[17]この観察により、22番染色体の末端近くに位置するSHANK3遺伝子に注目が集まるようになりました。SHANK3は、自閉症スペクトラム障害（ASD）や統合失調症と関連付けられるにつれて、その関心が高まりました。 ^[18]それ以来、22q13上の他の12個の遺伝子（MAPK8IP2、^[19] CHKB、^[20] SCO2、^[21] SBF1、^[22] PLXNB2、^[23] MAPK12、^[24] PANX2、^[25] BRD1、^[26] CELSR1、^[27] WNT7B、^[28] TCF20 ^[29]）が自閉症スペクトラム障害や統合失調症と関連付けられています（下記の参考文献を参照）。SHANK3のいくつかの変異は22q13 欠失症候群に似ていますが、SHANK3 の変異と微小欠失の影響は非常に多様です。^{[引用が必要]}

22q13欠失症候群の中核的特徴のいくつかは欠失サイズに依存し、 SHANK3の喪失には依存しない。^{[30] [31] [32]}前述のように、22qの遠位1 Mbは遺伝子が豊富な領域である。この領域での欠失サイズと表現型の関係を統計的に測定するには臨床例が少なすぎる。SHANK3はまた、 ASDに寄与する可能性が高い遺伝子クラスター（ARSAおよびMAPK8IP2）^{[33]に隣接しており、 [34]} SHANK3欠失の影響は他の遺伝子喪失と区別がつかない可能性があることを示唆している。22q13欠失症候群の患者から培養された人工多能性幹細胞ニューロンの画期的な研究では、SHANK3タンパク質の修復により膜受容体が大幅に回復するが不完全であることが示されており、これはSHANK3の重要な役割と22番染色体の遠位1Mbにある他の遺伝子の追加的な役割の両方を裏付けている。 ^[35]

22q13欠失症候群におけるMAPK8IP2（IB2とも呼ばれる）の影響には関心がある。 ^{[36] MAPK8IP2は}NMDA受容体とAMPA受容体のバランスを調節するため特に興味深い。^[37] SULT4A1遺伝子^[38]とPARVB遺伝子^[39]は、より近位の間質性欠失および大規模な末端欠失の場合に22q13欠失症候群を引き起こす可能性がある。^[32] 22q13領域には約187個のタンパク質コード遺伝子がある。^[40]遺伝子群（MPPED1、^[41] CYB5R3、^[42] FBLN1、^[43] NUP50、^{[44 ]} C22ORF9、^[45] KIAA1644、^[46] PARVB、^[39] TRMU 、^[47] WNT7B ^[48]およびATXN10 ^[49]）およびマイクロRNAはすべて、欠失のサイズによって著しく異なる特徴である言語喪失に寄与している可能性があります。^[50]同じ研究で、 22q13欠失症候群の患者に見られる大頭症はWNT7Bと関連している可能性があることがわかりました。FBLN1は合多指症の原因であり、神経学的症状にも寄与しています（OMIM 608180）。

^{22q13欠失症候群に関与するタンパク質コード遺伝子の表（Human Genome Browser – hg38アセンブリ[51]}に基づく）。下線は自閉症に関連する13の遺伝子を示しています。^{[52] [53] [54] [55]太字は低血圧に関連する遺伝子を示しています（Human Phenotype Browser [56]}の「hypotonia」検索とOMIMデータベース^[57]に基づく）。

PMS の診断を確定するには遺伝子検査が必要です。22q13 の典型的な末端欠失は核型分析で発見できますが、多くの末端欠失と中間欠失は小さすぎてこの方法では検出できません。^{[8] [58]}発達遅延または ASD が疑われる小児では染色体マイクロアレイを注文する必要があります。^{[59] [60]ほとんどの症例はマイクロアレイで特定されますが、遺伝子の小さな変異が見逃される可能性があります。全}エクソーム配列決定のコスト低下により、候補遺伝子評価用のDNA マイクロアレイ技術が置き換えられる可能性があります。生物学的親は、平衡転座または逆位を除外するために蛍光in situハイブリダイゼーション(FISH)で検査する必要があります。親の平衡転座は、家族内での再発と遺伝性のリスクを高めます (図 3)。^[61]

成長、思春期の発達、異形の特徴（表1）を評価し、臓器の欠陥をスクリーニングするために、 臨床遺伝学的評価と異形学的検査を行う必要があります（表2）。

すべての患者は、発達障害の経験を持つ臨床医による包括的な発達、認知、行動の評価を受ける必要があります。認知評価は、言語および発達の著しい遅れがある人に合わせて調整する必要があります。^[8]すべての患者は、専門的な言語、作業、理学療法の評価を受けるように紹介されるべきです。

PMS患者は小児神経科医による定期的な診察を受け、運動発達、協調運動、歩行、筋緊張低下に関連する可能性のある症状を観察する必要があります。^[9]頭囲は36か月まで定期的に測定する必要があります。文献ではPMS患者の発作性疾患の発生率が高いことが報告されており（患者の最大41％）、全体的な発達への悪影響もあるため、発作活動を除外するために早期に夜間のビデオ脳波検査を検討する必要があります。さらに、構造異常の存在を除外するためにベースラインの構造的脳MRIを検討する必要があります。^[5]

すべての患者は、構造的および機能的異常を除外するために、ベースラインの腎臓および膀胱超音波検査と排尿時膀胱尿道造影検査を受けるべきである。腎異常は、PMS患者の最大38％で報告されている。^{[62] [63]} PMS患者では、膀胱尿管逆流、水腎症、腎無形成、異形成腎、多発性嚢胞腎、および再発性尿路感染症が報告されている。

PMSの小児のサンプルでは、​​先天性心疾患（CHD）がさまざまな頻度（最大25％）で報告されています（29、36）。最も一般的なCHDには、三尖弁逆流症、心房中隔欠損症、動脈管開存症などがあります。心エコー検査や心電図などの心臓評価を検討する必要があります。^[8]

PMS患者では消化器症状がよく見られます。胃食道逆流症、便秘、下痢、周期性嘔吐がよく報告されています。^[64]

表3: フェラン・マクダーミド症候群における臨床評価の推奨事項

PMSの本当の有病率は判明していない。フェラン・マクダーミッド症候群財団によると、世界中で1,200人以上の患者が確認されている。^[65]しかし、遺伝子検査が不十分で特定の臨床的特徴がないため、診断が不十分であると考えられている。男性と女性で同じ頻度で発症することが知られている。診断に染色体マイクロアレイを使用した研究では、ASDの症例の少なくとも0.5％がSHANK3遺伝子の変異または欠失によって説明できることが示されている。^[58]さらに、ASDがIDと関連している場合、SHANK3の変異または欠失は最大2％の個人で発見されている。^{[66] [67]}

PMSの最初の症例は1985年にWattらによって報告され、重度の知的障害、軽度の異形性特徴、および言語消失を伴う14歳の男児が22番染色体の遠位腕の末端喪失に関連していたと報告された^{。[68] 1988年にPhelanらは、22q13.3の}de novo欠失に関連する同様の臨床症状を報告した。その後の症例は、同様の臨床症状を伴うものとして翌年に報告された。Phelanら (2001) は、22q13欠失を持つ37人の被験者を文献に記載されている24の症例の特徴と比較し、最も一般的な特徴は全般的な発達遅滞、言語消失または遅延、および筋緊張低下であることを発見した。2001年にBonagliaら^{[69] は、22q.13欠失症候群と}SHANK3遺伝子（別名ProSAP2 ）の破壊に関連する症例を報告した。翌年、Anderlid ら (2002) ^{[70] は}、この症候群の一般的な表現型発現に関与すると考えられる 22q13 の領域を 22q13.3 の 100kb に絞り込んだ。影響を受ける 3 つの遺伝子のうち、SHANK3 がその発現パターンと機能から重要な遺伝子であると特定された。Wilson ら^{[71] (2003) は、PMS の臨床症状を示す 56 人の患者を評価したが、その全員で}SHANK3遺伝子の 1 つのコピーが機能的に失われていた。しかし、後に同じグループがSHANK3遺伝子の喪失は疾患の必須要件ではないことを実証した。 ^[72]

• 症候群のリスト
• トキシドローム
• 症状
• シーケンス（医薬品）
• 症候群性ASDの特徴

• Bonaglia MC、Giorda R、Mani E、et al. (2006)。「22q13.3 欠失症候群における SHANK3 遺伝子内の再発性切断点の特定」。J . Med. Genet . 43 (10): 822–8. doi :10.1136/jmg.2005.038604. PMC  2563164. PMID  16284256 。
• Manning MA、Cassidy SB、 Clericuzio C 、他 (2004)。「末端 22q 欠失症候群: 自閉症スペクトラムにおける発話および言語障害の新たな原因」。小児科学。114 (2): 451–7。doi :10.1542/peds.114.2.451。PMID 15286229  。
• Phelan MC、Rogers RC、Saul RA、et al. (2001)。「22q13欠失症候群」。Am . J. Med. Genet . 101 (2): 91–9. doi :10.1002/1096-8628(20010615)101:2<91::AID-AJMG1340>3.0.CO;2-C. PMID  11391650。
• 22q13.org「22q13 欠失症候群ホーム」
• Phelan MC, McDermid HE (2011). 「22q13.3欠失症候群（Phelan-McDermid症候群）」. Mol Syndromol . 2 (1): 186–201. doi : 10.1159/000334260. PMC  3366702. PMID  22670140.

• 22q13欠失症候群のDECIPHERデータベースエントリ