ビダラビン

ビダラビン
臨床データ
AHFS / Drugs.com	Micromedex 詳細な消費者情報
ATCコード	J05AB03 ( WHO ) S01AD06 ( WHO );
薬物動態データ
タンパク質結合	24～38%
識別子
	IUPAC名 (2 R ,3 S ,4 S ,5 R )-2-(6-アミノ-9 H -プリン-9-イル)-5-(ヒドロキシメチル)オキソラン-3,4-ジオール水和物;
CAS番号	24356-66-9 ; 無水: 5536-17-4 ;
パブケム CID	21704;
国際連合食糧農業機関（IUPHAR）	4806;
ドラッグバンク	D06298 ;
ケムスパイダー	20400 ;
ユニ	FA2DM6879K; 無水: 3XQD2MEW34 ;
ケッグ	D00406 ;
チェムBL	チェルノブイリ ;
NIAID 化学データベース	007328;
CompTox ダッシュボード ( EPA )	DTXSID80873976;
ECHA 情報カード	100.024.449
化学および物理データ
式	Ｃ１０Ｈ１３Ｎ５Ｏ４
モル質量	267.245 グラムモル−1
3Dモデル（JSmol）	インタラクティブ画像;
	笑顔 C1=NC(=C2C(=N1)N(C=N2)[C@H]3[C@H]([C@@H]([C@H](O3)CO)O)O)N;
	InChI InChI=1S/C10H13N5O4/c11-8-5-9(13-2-12-8)15(3-14-5)10-7(18)6(17)4(1) -16)19-10/h2-4,6-7,10,16-18H,1H2,(H2,11,12,13)/t4-,6-,7+,10-/m1/s1 ; キー:OIRDTQYFTABQOQ-UHTZMRCNSA-N ;
	（これは何ですか？）（確認）

ビダラビンまたは9-β-D-アラビノフラノシルアデニン（ara-A）は、単純ヘルペスウイルスおよび水痘帯状疱疹ウイルスに対して有効な抗ウイルス薬です。

発見

1950年代にカリブ海綿動物Tethya cryptaから2つのヌクレオシド、スポンゴチミジンとスポンゴウリジンが単離された。これらはD-リボースではなくD-アラビノースを含んでいた。これらの化合物は、新世代の糖修飾ヌクレオシド類似体ビダラビンと関連化合物シタラビンの合成につながった。2004年時点では、これらは臨床使用されている唯一の海洋関連化合物であった。^[1]

この薬は1960年にスタンフォード研究所（現SRIインターナショナル）のバーナード・ランドール・ベイカー研究室で初めて合成されました。 ^[2]

この薬はもともと抗癌剤として開発されました。^[2] ビダラビンの抗ウイルス作用は、1964年にM. Privat de GarilheとJ. De Rudderによって初めて説明されました。^[3]これは全身投与される最初のヌクレオシド類似体抗ウイルス薬であり、ヒトの全身性ヘルペスウイルス感染症の治療薬として認可された最初の薬剤でした。 ^{[4]ビダラビンの臨床的有効性は、1976年に}アラバマ大学バーミンガム校の研究者で医師のリチャード・J・ホイットリーによって初めて認識され、ビダラビンは多くのウイルス性疾患の治療に使用されました。^[3]

ビダラビンは、D-リボースをD-アラビノースに置き換えたアデノシン類似体です。図1.1からわかるように、アデノシンの立体異性体です。半減期は60分、溶解度は0.05%で、活性代謝物に変換されると血液脳関門（BBB）を通過できます。^[5]

作用機序

ビダラビンの作用機序

ビダラビンはウイルスDNAの合成を阻害することで作用します。^[6]ヌクレオシド類似体であるため、活性化するにはリン酸化される必要があります。これは3段階のプロセスであり、ビダラビンはキナーゼによって順番にリン酸化されて三リン酸アラ-ATPになります。これがビダラビンの活性型であり、ウイルスDNAポリメラーゼの阻害剤と基質の両方です。^[7]

ウイルス DNA ポリメラーゼの基質として使用された場合、ara-ATP は dATP を競合的に阻害し、「欠陥のある」 DNA の形成につながります。これは、ara-ATP が DNA 鎖に組み込まれ、多くのアデノシン塩基を置き換える場所です。これにより、ホスホジエステル橋が構築されなくなり、鎖が不安定になるため、DNA 合成が妨げられます。ビダラビン三リン酸 (ara-ATP) は、RNA ポリアデニル化も阻害し、HIV-1 やその他のレトロウイルスに不可欠なポリアデニル化を防止します。また、S-アデノシルホモシステイン加水分解酵素を阻害し、トランスメチル化反応を防止します。^{[引用が必要]}

ビダラビン特有の特徴として、二リン酸化ビダラビン（アラ-ADP）にも阻害効果があります。他のヌクレオシド類似体は三リン酸化されて初めて抗ウイルス効果を発揮しますが、アラ-ADPはリボヌクレオチド還元酵素を阻害します。これによりヌクレオチド二リン酸の還元が妨げられ、ウイルスの複製が減少します。^[7]

抵抗のモード

ビダラビンは、アシクロビルやガンシクロビルなど、現在使用されている他の多くの抗ウイルス薬よりも毒性が強く、代謝安定性が低い。ビダラビンに耐性のあるウイルス株は、 DNAポリメラーゼに変化が見られる。アデノシンデアミナーゼによってイノシンに脱アミノ化されやすい。^[8]この代謝物は依然として抗ウイルス活性を有するが、ビダラビンよりも10倍も効力が弱い。^[9]腎臓から排出されるビダラビンの60%は、9-β-D-アラビノフラノシルヒポキサンチンとして尿中に排泄される。プリン環の分解が起こり、尿酸が形成されることもある。アミンをメトキシ基（ara-M）に置き換えるなど、ビダラビンの構造変更は、脱アミノ化を阻止するのに部分的に有効であることが証明されている。これにより、水痘帯状疱疹ウイルスに対する選択性がアラAよりも約10倍高くなりますが、ビダラビンの類似体はリン酸化できないため、他のウイルスに対しては不活性です。 ^[9] ビダラビンの半減期を延ばすためにアデノシンデアミナーゼ阻害剤の使用も試みられており、dCFやEHNAなどの薬剤が使用され、ある程度の成功を収めています。^[^要出典^]

合成、調製および単離

ビダラビンの化学合成は、1960年にBR Bakerら[10]による潜在的な抗癌剤の開発研究の一環として初めて達成されました。^[10]は、1-β-D-アラビノフラノシルウラシル（ara-U）^[11]のユニークな生物学的特性に基づいています。より具体的には、その重要な反応には、2'-デオキシリボヌクレオシドホスホリラーゼ、メチルトランスフェラーゼ、またはヌクレオシドホスホリラーゼによる処理が含まれ、それぞれ5-フルオロ-2'-デオキシウリジンとは対照的に、5位のメチル化やグリコシル結合の切断を引き起こさずに対応する5'-リン酸を生成します。^[12]この初期の研究は、ビダラビンを含むβ-D-アラビノフラノシル基を持つヌクレオシドのさらなる合成研究に弾みをつけました。^[13]^[14]^[15]^[16]^[17]^[18]^[19]およびストレプトマイセス抗生物質の発酵培養液からのビダラビンの単離^{[20] 。}

潜在的な抗癌特性に加えて、ビダラビンの抗ウイルス活性も 1965 年に実証されました。^[21]^[22]特に言及する価値があるのは、効率的な化学反応と酵素反応のコラボレーションです。つまり、エチレンカーボネートからウリジンへのエステル交換反応は、分子内二酸化炭素の自発的な脱離を伴い、2,2'-O-無水-1-β-D-アラビノフラノシルウラシル (無水-ara-U) を生成します。^[23 ]無水-ara-U の酸加水分解により ara-U が生成され、その後、β 配置を完全に保持したまま、ara-U の糖部分をアデニンの 9 位に酵素的にトランスグリコシル化します。^[24]^[25]^[26]およびそれに続く論文。最終的に、1984年にこれらの先駆的な合成により、日本で初めて「アラセナA」という商品名でビダラビンの商業的合成が行われました。同じ概念を再現した酵素的アプローチも後に報告されました。^[27] さらに、アラ-Uからアデニンの9位への酵素的糖転移反応でアデニンを2-フルオロアデニンに置き換えることで、2-フルオロ-9-β-D-アラビノフラノシルアデニン（フルダラビン）の効率的な合成が実現しました。^[28]

選択性

ビダラビンはIDUなどの他の抗ウイルス薬よりも薬剤耐性株の発生の影響を受けにくく、IDU耐性ウイルス株の治療に効果的に使用されています。HSVに感染した細胞では、活性三リン酸代謝物（ara-ATP）の半減期は非感染細胞に比べて3倍長くなりますが^[9] 、選択性のメカニズムは不明です。

臨床適応

ビダラビンは抗ウイルス薬で、ヘルペスウイルス、ポックスウイルス、ラブドウイルス、ヘパドナウイルス、および一部のRNA腫瘍ウイルスに有効です。3%眼科用軟膏のビラAは、HSV-1およびHSV-2によって引き起こされる急性角結膜炎および再発性表層角膜炎の治療に使用されます。^{[29]ビダラビンは}エイズ患者の帯状疱疹の治療にも使用され、病変の形成を減らし、ウイルス排出の期間を短縮します。ビダラビンの以前の用途の多くは、静脈内投与に入院が必要であるためアシクロビルに取って代わられており、アシクロビルは選択性が高く、阻害濃度が低く、効力が高いです。毒性の副作用はまれですが、高濃度のビダラビンを毎日高用量の静脈内投与を受けた患者では、吐き気、嘔吐、白血球減少症、血小板減少症などの副作用が報告されています。 ^[要出典]

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