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局所薬物送達（TDD）は、塗布時に局所製剤を皮膚全体に送達できる薬物投与経路であり、湿疹などの皮膚疾患を治療するための局所的な効果を生み出します。[ 1 ] [ 2 ]局所薬の製剤は、コルチコステロイド、抗生物質、消毒薬、抗真菌薬に分類できます。局所送達のメカニズムには、皮膚内での薬物の拡散と代謝が含まれます。 [ 1 ]歴史的に、局所経路は、紀元前3000年の古代エジプトとバビロニアで人間に薬物を投与するために使用された最初の投薬経路でした。これらの古代都市では、軟膏や薬液などの局所薬が皮膚に使用されていました。[ 3 ] [ 4 ]局所薬の送達は、複数の皮膚層を通過して薬物動態を受ける必要があるため、皮膚疾患などの要因は局所薬の生物学的利用能を低下させます。[ 5 ]外用薬の広範な使用により、外用薬送達技術が進歩しました。これらの進歩は、化学的および物理的因子を使用して、外用薬の皮膚への送達を強化するために使用されています。化学的因子としては、リポソームやナノテクノロジーなどのキャリアが外用薬の吸収を高めるために使用されます。[ 4 ] [ 6 ]一方、マイクロニードルなどの物理的因子は、吸収を高めるための別のアプローチです。[ 4 ]キャリアの使用に加えて、 pH、親油性、薬物分子サイズなどの他の因子が外用製剤の有効性を左右します。[ 1 ]
古代では、人間の皮膚は化粧品を塗ることで自己表現の層として使われていました。彼らはそれらの製品を、太陽や乾燥した環境から皮膚を保護するために使用していました。[ 3 ]その後、紀元前2000年には、中国人は皮膚病を治療するために包帯で包む外用薬を使用しました。 [ 4 ] [ 3 ]これらの外用薬と皮膚の接触により、皮膚に治療効果がもたらされます。外用薬の新しい開発は、西暦130年から200年の間に起こりました。この開発は、ギリシャの医師クラウディウス・ガレノスによって行われました。彼は初めてハーブ薬を西洋医学に取り入れ、クリームとして製剤化しました。 [ 3 ]さらに最近では、1920年代に、外用薬を皮膚に適用する際に、全身への影響を判断するなど、いくつかの観察が行われました。 [ 4 ] 1938年、ゾンデックは、軟膏の形で消毒剤を使用して皮膚にクロロキシレノールを塗布した後、泌尿生殖器感染症をうまく治療しました。数年後、さまざまな実験から観察が行われました。これらの実験は、1970年代半ばに皮膚毒性学の発展につながり、局所薬の塗布による刺激、皮膚の炎症、皮膚の光毒性などの症状が観察されました。毒性学の発展後、マイケルズによって皮膚拡散係数の数理モデルも作成されました。この定式化は、皮膚における水溶性と分配係数との関係を示しています。[ 4 ]
人体最大の臓器は皮膚層であり、異物から保護する役割を果たしています。[ 7 ] [ 8 ]人間の皮膚は、皮下組織、真皮、表皮、角質層、付属器など、いくつかの層から構成されています。これらの各層は、局所用薬剤の吸収に影響を与えます。[ 1 ]局所用薬剤を皮膚に塗布すると、皮膚の最外層である角質層を通過しなければなりません。 [ 8 ]角質層の機能には、皮膚からの水分損失の防止や、異物が真皮層に浸透するのを阻害することが含まれます。[ 8 ]したがって、角質層は二重層の脂質からできているため、親水性分子が皮膚に吸収されるのを防ぎます。 [ 9 ]このバリアにより、角質層は局所用薬剤の透過性に影響を与えます。皮膚のもう1つの部分は付属器と呼ばれ、局所薬物送達の「近道」として知られています。近道経路により、薬物分子はまず毛包を介して角質層のバリアを通過します。[ 5 ]
薬物を皮膚に局所的に塗布すると、薬物分子は受動拡散を起こします。このプロセスは、薬物分子がある領域から別の領域に移動する際に濃度勾配に沿って起こります。拡散は数式で表されます。[ 1 ] [ 4 ]薬物分子（J）はフラックスと呼ばれ、皮膚膜を横切る局所薬物分子の侵入を表します。皮膚膜は、局所薬物分子が移動する領域（A）です。皮膚膜の厚さは式中の（h）で表され、拡散経路の長さを決定します。[ 4 ]（C）は皮膚層を横切る拡散物質の濃度であり、（D）は拡散係数です。この式は、拡散による角質層膜を横切る局所薬物分子の輸送を示しています。[ 9 ]
拡散表現：
局所用薬剤を皮膚に塗布すると、角質層と呼ばれる皮膚の最外層に拡散します。薬剤が皮膚を通過する経路は 3 つあります。最初の経路は付属器を通る経路です。これは「最初のカット」として知られており、薬剤分子は汗腺に分配されて角質層のバリアを迂回します。[ 1 ]薬剤分子が「最初のカット」を介して輸送されない場合、通常は角質層の二重層脂質内に留まり、薬剤分子は細胞内経路または細胞間経路のいずれかを介して皮下層などの皮膚のより深い領域に輸送されます。細胞間経路とは、溶質が細胞間の接合部を介して輸送されることを意味します。[ 10 ]局所用薬剤分子が細胞間経路を介して輸送される場合、脂肪分の多い領域である角質層を横切って細胞間を通過する必要があります。[ 9 ] [ 1 ]一方、局所薬物分子は細胞内経路を通って移動する可能性がある。この経路では、分子は細胞を介して輸送される。細胞内経路は、薬物分子を角質層にある二重層脂質細胞に輸送する。角質層の二重層脂質内部は水溶性環境であり、薬物分子はこれらの二重層脂質を介して皮膚のより深い領域に拡散する。 [ 1 ] [ 11 ]局所薬物分子の輸送中に、角質層の皮膚成分の1つとして存在するケラチンに結合する可能性がある。[ 11 ]
皮膚代謝の活動は、皮膚表面、付属器、角質層、および表皮で一般的に起こります。[ 1 ] [ 5 ]このプロセスは、第1段階の加水分解、還元、および酸化からなり、機能化段階としても知られています。第1段階で薬物を代謝するのに不十分な場合、第2段階の抱合反応が起こります。この段階には、グルクロン酸抱合、硫酸抱合、およびアセチル化が含まれます。第2段階の活動は、皮膚では第2段階よりも低いことがわかっています。[ 12 ]一般的な例として、アリールアミンタイプのヘアカラーがあり、局所的に塗布すると、N-アセチルトランスフェラーゼ酵素を介して皮膚で代謝され、N-アセチル化代謝物が生成されます。[ 5 ] [ 3 ]これらの代謝酵素は、局所薬物の活性を失わせ、バイオアベイラビリティを低下させます。最終的には、全身循環に到達して皮膚層に損傷を与える毒性化合物を形成する可能性があります。 [ 13 ]外用薬が皮膚内に長く留まるほど、その薬物は皮膚の酵素によってより多く代謝される。このような影響を軽減するには、外用薬を皮膚上に留める時間を短くする必要がある。また、一定量の外用分子を皮膚に塗布して、代謝酵素を飽和させる必要がある。[ 5 ]
皮膚に送達される局所薬物分子の量は、局所薬物の物理化学的特性のみに影響されます。 [ 1 ]最初の要因は薬物分子の重量です。薬物の分子量または粒子サイズが小さいほど、皮膚への拡散と吸収の速度が高くなります。 [ 1 ] [ 14 ] 2番目の要因は薬物分子の親油性です。吸収の3つの経路は親油性が高いためです。親油性が高いほど、親水性の薬物分子と比較して、薬物分子は吸収されやすくなります。[ 14 ] 3番目のパラメータは皮膚のpHレベルです。皮膚層のpHはアルカリ性であるため、アルカリ性の局所薬物は酸性の局所薬物よりもよく吸収されます。[ 14 ]これらの要因は、局所薬物送達の透過性を決定するために不可欠です。[ 3 ] [ 1 ]
コロイドシステムは、皮膚への局所薬物送達に使用される技術の1つであり、皮膚透過性促進剤として機能します。これらはキャリアとして知られており、ナノ粒子、リポソーム、ナノエミュゲルに分類できます。[ 15 ] [ 6 ] [ 16 ]
リポソームは、球状のリン脂質二重層を含み、これは1つまたは複数のリン脂質二重層として存在する可能性があります。この構造により、その機能は、球状の二重層内に親水性または親油性の薬物分子を捕捉することです。 [ 4 ]親水性薬物分子は極性があり水を好むため、親水性の頭部に付着します。一方、親油性薬物分子は、その親油性のため、二重層のリン脂質尾部に捕捉されます。[ 6 ] [ 4 ]これらのメカニズムにより、リポソームはキャリアのように機能し、親油性または親水性薬物分子を角質層に運び、角質層に存在する二重層の脂質と相互作用することにより、皮膚のより深い層に放出します。[ 15 ]キャリアとしてリポソームを使用することで、局所薬物の皮膚への全体的な透過性が向上し、標的部位に到達します。[ 15 ] [ 17 ]例えば、アムホテリシンBのような薬剤は真菌感染症の治療に使用されます。[ 18 ]この薬剤はリポソームに封入され、この担体は分子量に関係なくアムホテリシンBの皮膚への浸透を促進します。[ 19 ]
ナノエマルゲルは、局所用薬剤を皮膚に送達するためのもう一つのタイプの促進剤です。ナノエマルゲルの製剤化プロセスは、ナノエマルジョンをゲルマトリックスに組み込むことによって行われます。ゲルは水性基剤から作られており、溶解によって薬剤のより迅速な放出を可能にします。ナノエマルゲルの使用は、従来のクリームや軟膏よりもべたつきが少なく、皮膚刺激の発生が少ないため、患者のコンプライアンスを向上させます。[ 16 ]ナノエマルゲルは、親油性薬剤分子をナノエマルゲルの油滴に挿入することによって局所用薬剤のバイオアベイラビリティを高め、皮膚層を通過します。ナノエマルゲルは溶解速度が高いため、皮膚に向かって高い濃度勾配を生成し、油滴が角質層に迅速に取り込まれることを可能にします。また、ナノエマルゲルに組み込まれた界面活性剤は、皮膚の脂質間の水素結合を遮断することによって二重層脂質を透過し、透過性をさらに高める能力があります。 [ 16 ]治療に関して言えば、ナノエマルゲルの使用は癌細胞に対して有効であり、皮膚癌に有用である。[ 16 ]また、メトキサレン を含むナノエマルゲル製剤は乾癬の治療に使用される。担体は、皮膚層へのメトキサレンの浸透と蓄積の両方を促進する。 [ 20 ]
マイクロニードルは、局所薬物分子の皮膚への吸収を向上させる物理的促進剤に属します。小さな針を使用して角質層を越えて皮膚に刺すため、「刺して貼る」として知られています。[ 6 ] [ 4 ]これらの小さな針は、皮膚の下の神経終末や皮膚血管に接触しないようにするため、皮膚から簡単に取り除くことができます。[ 21 ]マイクロニードルにはいくつかの種類があり、1つ目は固体マイクロニードルです。固体マイクロニードルは、皮膚に突き刺すために使用されます。挿入後に針を取り除いた後、局所薬物を皮膚に塗布します。これにより、薬物が生きた表皮全体に拡散する能力が高まります。2つ目は溶解性マイクロニードルです。これらのタイプの針は、皮膚に刺した後に溶解する材料で構成されているため、注射後に針を取り除く必要はありません。 3 つ目のタイプのマイクロニードルは、ハイドロゲルでできた膨潤性マイクロニードルです。[ 22 ]針を皮膚に刺すと、皮膚の間質液がマイクロニードルに拡散し、膨潤して薬物分子を皮膚全体に拡散させます。 [ 4 ] [ 23 ]マイクロニードルは安全で、皮膚の透過性を高めるのに効果的であることがわかっています。[ 24 ]
