Loading article…
 | |
| 臨床データ | |
|---|---|
| 妊娠 カテゴリー |
|
投与経路 | オーラル |
| ATCコード |
|
| 法的地位 | |
| 法的地位 |
|
| 薬物動態データ | |
| バイオアベイラビリティ | 90% |
| 代謝 | 15～20% 腎臓; 肝臓: CYP3A4 |
| 消失半減期 | 220時間 |
| 排泄 | 適用できない |
| 識別子 | |
| |
| CAS番号 |
|
| パブケム CID |
|
| ケムスパイダー |
|
| ユニ |
|
| CompTox ダッシュボード ( EPA ) |
|
| 化学および物理データ | |
| 式 | C 17 H 23 Cl 2 N O |
| モル質量 | 328.28 グラムモル−1 |
| 3Dモデル（JSmol） |
|
| |
| |
  （これは何ですか？）（確認） | |
テソフェンシン（NS2330）は、肥満治療薬として開発されているフェニルトロパン系のセロトニン・ノルアドレナリン・ドーパミン再取り込み阻害剤です。[1]テソフェンシンはもともとデンマークのバイオテクノロジー企業NeuroSearchによって開発され、2014年にSanionaに権利が譲渡されました。[2]
2019年現在、テソフェンシンはアルツハイマー病とパーキンソン病の治療薬としての使用は中止されていますが、肥満に対する第III相臨床試験が進行中です。[3]
歴史
テソフェンシンはもともとアルツハイマー病とパーキンソン病の治療薬として研究されていましたが[4]、初期の試験結果でこれらの疾患の治療薬としての有効性が限られていることが示されたため、これらの用途での開発は中止されました。[5] [6]しかし、体重減少は、特に太りすぎまたは肥満の患者において、元の研究で一貫して有害事象として報告されていました。[7]そのため、肥満の治療薬としてテソフェンシンの開発を進めることが決定されました。
テソフェンシンは主に食欲抑制剤として作用しますが、[8]安静時のエネルギー消費を増加させる作用もある可能性があります。[9]最近の研究では、テソフェンシンが側方視床下部の神経活動を調節し、摂食に関与する脳領域であるGABA作動性ニューロンを沈黙させることが示されました。 [8]肥満治療の第2相臨床試験は成功裏に完了しました。
薬理学
代謝と半減期
テソフェンシンは半減期が約9日間（220時間）と長く[4]、主にシトクロムP4503A4（CYP3A4）によって脱アルキル代謝物M1であるNS2360に代謝される。[10] [11] NS2360はヒト血漿中で検出可能な唯一の代謝物である。テソフェンシンよりも半減期が長く、ヒトでは約16日間（374時間）であり、定常状態では親化合物の31～34%の曝露量となる。生体内データによると、NS2360はテソフェンシンの活性の約6%を占めている。動物と同様に、ヒトにおけるテソフェンシンのクリアランスにおいて腎臓はわずかな役割しか果たさないようである（約15～20%）。
トランスポーターの選択性
もともと、テソフェンシンのIC 50 は、 DAT、NAT (NET) および5HTTでそれぞれ 8.0、3.2、11.0 nM であると報告されていました。[12]しかし最近では、次のデータが提出されました: IC 50 (nM) NE 1.7、SER 11、DA 6.5。[ [13] [14]で引用] 改訂された IC 50は、パーキンソン病の治療における有効性の欠如、すなわちSERTおよび NATに比べて不十分なDRI効力を十分に説明します。これはまた、テソフェンシンが人間の覚醒剤乱用者によって確実に自己投与されない理由[15]の説明にも役立ちます。これは、これには DAT 阻害が必要であり、NAT 阻害は必要ではないと考えられてきたためです。[16] [17]治療用量では、テソフェンシンは他のDA作用食欲抑制剤よりも常同行動を誘発しにくい。[8]
テソフェンシンは間接的にコリン作動性 神経伝達を増強し[18]、特に学習と記憶において認知に有益な効果があることが証明されています。テソフェンシンの持続的な治療は脳内のBDNFレベルを上昇させることが示されており、抗うつ効果がある可能性があります。[13]
臨床試験
ランセット誌[19]に報告された第IIB相試験（TIPO-1）の結果では、6か月間の減量レベルが、当時入手可能な他のどの薬剤で達成されたレベルよりも有意に高かったことが示されました。患者は、1mg投与量で平均12.8kg、0.5mg投与量で11.3kg、0.25mg投与量で6.7kg減量しましたが、プラセボ群では2.2kgの減量でした。
参加者全員に、300kcalの摂取カロリー不足の食事と、1日30～60分の運動に徐々に運動量を増やすように指示した。プラセボを差し引いた平均体重減少は、0.25mg、0.5mg、1mgの投与量群でそれぞれ4.5%、9.2%、10.6%だった。第IIB相試験で確認された体重減少は、米国食品医薬品局（FDA）が肥満治療薬として承認した（2008年時点）薬剤による体重減少の約2倍だった。[19]
NeuroSearch は、48 週間の非盲検延長試験 (TIPO-4) の中間結果[9]も報告しています。この試験では、24 週間の第 IIB 相試験 (TIPO-1) を完了した 140 人の患者が、平均 3 か月の休薬期間後に再登録されました。全員が最初に 1 日 1 回 0.5 mg のテソフェンシンで治療されましたが、延長試験の最初の 24 週間は 1 日 1 回 1.0 mg への増量が許可されました。この時点で、すべての被験者はさらに 24 週間 0.5 mg の用量を継続しました。TIPO-1 で以前にテソフェンシン 0.5 mg で治療された人の 24 週間の中間結果では、48 週間の治療で合計平均 13 kg から 14 kg の体重減少が見られました。さらに、TIPO-4 では、以前にプラセボで治療された患者が TIPO-4 試験の最初の 24 週間で約 9 kg の体重が減ったことから、TIPO-1 の結果が確認されました。
有害事象
一般的に、テソフェンシンの安全性プロファイルは、肥満治療に現在承認されている薬剤と同様です。肥満者集団で最も多く報告された副作用は、口渇、頭痛、吐き気、不眠、下痢、便秘でした。口渇と不眠については用量依存的なパターンが観察されました。肥満者集団での臨床試験における有害事象による全体的な中止率は、テソフェンシンで 13%、プラセボで 6% でした。テソフェンシンの治療上重要な用量 (0.25 mg および 0.5 mg) での血圧および心拍数の上昇は、それぞれ 1～3 mmHg および最大 8 bpm でした。[9] [19]
サニオナは第2相臨床試験の終了時に、テソフェンシンは忍容性が高く、有害事象の発生率が低く、心拍数の増加が少なく、血圧に有意な影響がないと発表した。[20]
参照
参考文献
- ^ Doggrell SA. 「テソフェンシン - 新たな強力な減量薬。評価対象: Astrup A、Breum L、Jensen TJ、Kroustrup JP、Larsen TM。テソフェンシンが肥満患者の体重減少、体組成、生活の質に与える影響: 無作為化二重盲検プラセボ対照試験。Lancet 2009 372 ; 1906–13」Doggrell SA (2009 年 7 月)。「テソフェンシン - 新たな強力な減量薬。評価対象: Astrup A、Breum L、Jensen TJ、Kroustrup JP、Larsen TM。テソフェンシンが肥満患者の体重減少、体組成、生活の質に与える影響: 無作為化二重盲検プラセボ対照試験。Lancet 2008;372:1906-13」(PDF)。治験薬に関する専門家の意見. 18 (7): 1043–6. doi :10.1517/13543780902967632. PMID 19548858. S2CID 207475155.
- ^ 「NeuroSearch A/S、フェーズI-IIプロジェクトNS2359およびNS2330（Tesofensine）の譲渡契約に署名」。NeuroSearchの企業発表。 2014年10月30日閲覧。
- ^ 「Tesofensine - Saniona」。AdisInsight。Springer Publishing。2019年1月29日。 2019年10月31日閲覧。
- ^ ab Bara-Jimenez W、Dimitrova T、Sherzai A、Favit A、Mouradian MM、Chase TN (2004 年 10 月)。「進行したパーキンソン病におけるモノアミン再取り込み阻害剤 NS 2330 の効果」。運動 障害。19 ( 10): 1183–6。doi : 10.1002/mds.20124。PMID 15390018。S2CID 21287239 。
- ^ Hauser RA、Salin L、Juhel N、Konyago VL（2007年2月）。「パーキンソン病初期におけるトリプルモノアミン再取り込み阻害剤NS 2330（テソフェンシン）のランダム化試験」。運動障害 。22 （ 3 ）：359–65。doi ：10.1002/mds.21258。PMID 17149725。S2CID 37878251 。
- ^ Rascol O, Poewe W, Lees A, Aristin M, Salin L, Juhel N, et al. (2008年5月). 「進行性パーキンソン病および運動機能変動患者に対するモノアミン再取り込み阻害剤テソフェンシン（NS 2330）：ADVANS研究」Archives of Neurology . 65 (5): 577–83. doi : 10.1001/archneur.65.5.577 . PMID 18474731.
- ^ Astrup A、Meier DH、 Mikkelsen BO、Villumsen JS 、 Larsen TM (2008 年 6 月)。「パーキンソン病またはアルツハイマー病患者におけるテソフェンシンによる体重減少」。 肥満。16 ( 6): 1363–9。doi : 10.1038/oby.2008.56。PMID 18356831。
- ^ abc ペレス CI、ルイス・イスラス J、ロペス A、ディアス X、モリーナ O、アロヨ B、他。 (2024-04-24)。 「新しい抗肥満薬であるテソフェンシンは、GABA作動性視床下部ニューロンを沈黙させます。」プロスワン。19 (4): e0300544。土井：10.1371/journal.pone.0300544。PMC 11042726。PMID 38656972。
- ^ abc NeuroSearch. 「Tesofensine」 http://www.neurosearch.dk/Default.aspx?ID=118 2010年5月17日にアクセス。
- ^ Lehr T、Staab A、Tillmann C、Trommeshauser D、Raschig A、Schaefer HG、他 (2007 年 7 月)。「アルツハイマー病患者における NS2330 (テソフェンシン) とその主要代謝物の集団薬物動態モデル化」。British Journal of Clinical Pharmacology。64 ( 1): 36–48。doi :10.1111 / j.1365-2125.2007.02855.x。PMC 2000606。PMID 17324246。
- ^ Lehr T、Staab A、Tillmann C、Nielsen EØ、Trommeshauser D、Schaefer HG、他 (2008 年 1 月)。「生体内でのテソフェンシンの薬理活性に対する活性代謝物 M1 の寄与: 薬物動態-薬力学的モデリングアプローチ」。British Journal of Pharmacology。153 ( 1 ): 164–74。doi :10.1038/ sj.bjp.0707539。PMC 2199391。PMID 17982477。
- ^ ヨルゲン・シール＝クルーガー、ピーター・モルト、フランク・ワッチェン。トロパン誘導体、その調製と使用。米国特許 6,288,079
- ^ ab Larsen MH、Rosenbrock H、Sams-Dodd F、Mikkelsen JD (2007 年 1 月)。「三重モノアミン再取り込み阻害剤テソフェンシンによる亜慢性および慢性治療後のラットにおける脳由来神経栄養因子、活動調節細胞骨格タンパク質 mRNA の発現、および成体海馬神経新生の促進」。European Journal of Pharmacology。555 ( 2–3): 115–21。doi :10.1016/ j.ejphar.2006.10.029。PMID 17112503 。
- ^ Marks DM、Pae CU、 Patkar AA（2008年12月）。 「トリプル再取り込み阻害剤 ：次世代の抗うつ剤」。Current Neuropharmacology。6 （ 4）：338–43。doi ： 10.2174 /157015908787386078。PMC 2701280。PMID 19587855。
- ^ Schoedel KA、Meier D、 Chakraborty B、Manniche PM、Sellers EM (2010 年 7 月)。「娯楽目的の覚醒剤使用者における新規トリプル再取り込み阻害剤テソフェンシンの主観的および客観的効果」。臨床薬理学および治療学 。88 ( 1): 69–78。doi :10.1038 / clpt.2010.67。PMID 20520602。S2CID 39849071 。
- ^ Wee S、Wang Z、He R、Zhou J、Kozikowski AP、Woolverton WL (2006 年 4 月)。「薬物自己投与におけるノルアドレナリン神経伝達の増加の役割」。薬物およびアルコール依存。82 (2): 151–7。doi :10.1016/ j.drugalcdep.2005.09.002。PMID 16213110 。
- ^ Wee S、 Woolverton WL (2004 年 9 月)。「サルにおけるアトモキセチンの強化効果の評価: メチルフェニデートおよびデシプラミンとの比較」。薬物およびアルコール依存症。75 ( 3): 271–6。doi :10.1016/j.drugalcdep.2004.03.010。PMID 15283948 。
- ^ Doggrell SA (2009 年 7 月)。「テソフェンシン - 新たな強力な減量薬。評価: Astrup A、Breum L、Jensen TJ、Kroustrup JP、Larsen TM。肥満患者におけるテソフェンシンの体重減少、体組成、生活の質への影響: 無作為化二重盲検プラセボ対照試験。Lancet 2008;372:1906-13」( PDF )。治験薬に関する専門家の意見。18 ( 7): 1043–1046。doi : 10.1517 /13543780902967632。PMID 19548858。S2CID 207475155。
- ^ abc Astrup A、Madsbad S、Breum L、Jensen TJ、Kroustrup JP、Larsen TM (2008 年 11 月)。「テソフェンシンが肥満患者の体重減少、体組成、生活の質に及ぼす影響: 無作為化二重盲検プラセボ対照試験」。Lancet。372 ( 9653 ) : 1906–1913。doi :10.1016/S0140-6736(08) 61525-1。PMID 18950853。S2CID 30725634 。
- ^ 「サニオナのテソフェンシン、第3相肥満登録試験で主要評価項目と副次評価項目を達成」（プレスリリース）。サニオナAB。GlobeNewswire。2018年12月17日。 2019年10月31日閲覧。