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| 識別子 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| エイリアス | SYN1、SYN1a、SYN1b、SYNI、シナプシン I、MRX50、EPILX | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：313440; MGI : 98460;ホモロジーン: 48483;ジーンカード：SYN1; OMA :SYN1 - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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シナプシンIは、シナプシンIaとシナプシンIbの総称であり、ヒトではSYN1遺伝子によってコードされる2つのほぼ同一のリン酸化タンパク質である。[5] [6]リン酸化型のシナプシンIは、ホスホシナスピンIとも呼ばれる。シナプシンIは、中枢神経系と末梢神経系に存在するシナプス小胞のリン酸化タンパク質であるシナプシンファミリーの最初のタンパク質である。シナプシンIaとIbは長さが近く、構成もほぼ同じであるが、シナプシンIbは、シナプシンIaに見られるアミノ酸配列のC末端の最後のセグメントの手前で停止している。
タンパク質
シナプシン I タンパク質は、シナプス小胞の細胞質表面と関連する神経リン酸化タンパク質であるシナプシンファミリーのメンバーです。ファミリーのメンバーは共通のタンパク質ドメインを特徴とし、シナプス形成および神経伝達物質放出の調節に関与しており、いくつかの神経精神疾患における潜在的な役割を示唆しています。
リン酸化タンパク質は軸索形成とシナプス形成の調節に役割を果たしている。このタンパク質はいくつかの異なるタンパク質キナーゼの基質として機能し、リン酸化は神経終末におけるこのタンパク質の調節に機能する可能性がある。[6]
シナプシン I には、シナプシン Ia とシナプシン Ib という 2 つのアイソフォームがあり、シナプシン Ib はわずかに短いバージョンのタンパク質です。シナプシン I タンパク質は両方とも非常に塩基性で、 pIはそれぞれ 10.3 と 10.2 の範囲です。両方のアイソフォームは、タンパク質配列内の同じ場所、同じ 3 つのセリン残基でリン酸化されます。
シナプシンIリン酸化タンパク質は、シナプス小胞の全タンパク質の約6%を占めます。[7]ウシ、ラット、ヒトの間では95%の相同性があり、中央の「C」ドメインは進化的に保存されていることが示されています。このリン酸化タンパク質は小胞膜と緩く結合しており、塩処理によって簡単に解離しますが、膜から除去するには洗剤が必要です。
構造
シナプシン I タンパク質は、 N 末端の球状部分と細長いC 末端ドメインで構成されており、大部分が細長い形になっています。シナプシン Ib はシナプシン Ia と同じタンパク質ドメインを持っていますが、シナプシン Ib には最後の C 末端セグメントがないため、細長いドメインがわずかに短くなっています。シナプシン Ia は 706 個のアミノ酸で構成され、N 末端から始まる最初の 670 個のアミノ酸がシナプシン Ib を構成しています。
このタンパク質はプロリンとグリシンというアミノ酸を豊富に含み、その組成と構造はコラーゲンに多少似ています。このことはコラーゲナーゼを用いた初期の構造決定に役立ち、後にアミノ酸配列決定と最新技術によって確認されました。シナプシンIはコラーゲナーゼによって切断され、細長いC末端が断片化され、球状のN末端ドメインはそのまま残ります。[8]
アミノ酸配列解析により、シナプシンIは両アイソフォームで共通のN末端を持ち、シナプシンIIと同じN末端を共有することが示された。シナプシンIアイソフォームは、C末端ドメインでもシナプシンIIアイソフォームと異なる。[9] COS細胞におけるタンパク質のヘテロ二量体を形成するシナプシンI、シナプシンII、シナプシンIIIの相互作用に関するさらなる研究が行われている。[10]
関数
シナプシンIは軸索の神経終末、特に免疫細胞化学に基づくシナプス小胞の膜に存在します。 [11]このリン酸化タンパク質は、小胞膜に結合した内因性基質です。cAMP 、[12] [13]カルシウム/カルモジュリン、[14]マイトジェン、サイクリンによって活性化されるものを含む4つの既知のクラスのタンパク質キナーゼによってリン酸化されます。両方のアイソフォームは同じ6つのリン酸化部位を持っています。
N末端球状ドメインには3つの部位があります。ドメインAの末端近くにあるcAMP依存性タンパク質キナーゼを介したリン酸化部位と、ドメインBのさらに内側にある、ミトゲン活性化タンパク質キナーゼ（MAPキナーゼ）を介した2つの部位です。タンパク質の尾部、つまりC末端には3つのリン酸化部位があります。2つの部位ではカルシウム/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼIIが作用し、3つ目の部位ではMAPキナーゼ とサイクリン依存性タンパク質キナーゼ（CDK）が作用します。シナプシンIへのカルシウム/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼの結合特異性は、他の基質タンパク質と比較して非常に高いです。[15]サイクリックAMP依存性タンパク質キナーゼは、その活性化メカニズムが独特です。タンパク質キナーゼは、2つの調節（R）サブユニットと2つの触媒（C）サブユニットで構成され、4量体ホロ酵素を形成します。サイクリック AMP は cAMP 依存性タンパク質キナーゼの調節サブユニットに結合し、その調節サブユニットを触媒サブユニットから分離させて、キナーゼの活性型を生成します。このタンパク質キナーゼの活性型は、シナプシン I のリン酸化を触媒します。シナプシン I のリン酸化型は、ホスホシナプシン I と呼ばれます。
シナプス前膜の脱分極は、ニューロンの軸索神経終末へのカルシウムイオンの流入を誘導し、細胞内のカルシウムイオン濃度を増加させる。シナプシンIは、このカルシウム流入によってリン酸化されることが示された。[16]カルシウムイオンCa 2+はカルモジュリンに結合してカルシウム/カルモジュリン複合体を形成し、次にカルシウム/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼを活性化し、リン酸化を誘発する。[14]シナプシンIのカルシウム/カルモジュリン依存性リン酸化は、シナプシンIの小胞膜からの解離を引き起こす。
神経終末には、予備プールと即放出プールという 2 つのシナプス小胞プールがあります。予備プールは神経伝達物質を放出する準備ができていないシナプス小胞を指し、即放出プールはシナプス前細胞質膜を越えてシナプス間隙に神経伝達物質を放出する準備ができている小胞を指します。シナプス小胞からシナプシン I を除去すると、シナプス小胞が予備プールから放出準備プールに移動し、神経伝達物質の放出が調整されると考えられています。シナプシン I の非リン酸化型は予備プールの小胞にのみ存在するため、神経伝達の抑制調節因子であると考えられています。
インタラクション
シナプシンIタンパク質はNOS1AP [17]およびSYN2 [10]と相互作用することが示されている。
臨床的意義
SYN1遺伝子の変異はレット症候群などの原発性神経変性を伴うX連鎖疾患と関連している可能性がある。[6]
発見
シナプシンファミリーの元のメンバーであるシナプシンIは、1973年にノーベル賞受賞者のポール・グリーンガードの研究室で上田哲史によって初めて観察された、最初のニューロンシナプス膜タンパク質です。[18]もともとタンパク質I、シナプシンIと名付けられたこのタンパク質は、ラットのシナプス間隙のニューロン膜に自然に存在する環状AMP依存性タンパク質キナーゼ（酵素）によって触媒されるタンパク質リン酸化によって取り込まれた放射性リン（ P-32）によって検出されました。1977年、この最初のシナプスリンタンパク質は、ポール・グリーンガードの指導の下、イェール大学の同じ研究室で上田哲史によって精製され、初めて特徴付けられました。
シナプシン I を発見するために使用された新しい技術は、グリーンガード研究室の上田哲史によって開発された SDS ゲル電気泳動とオートラジオグラフィーの組み合わせであり、リン酸化によって活性化されたタンパク質の観察方法を大幅に向上させました。より具体的には、放射性アデノシン三リン酸によってリン酸化される個々のタンパク質バンドの放射能を測定するオートラジオグラフィーによって達成されました。研究室の同僚である前野宏夫は、サンプルの準備と、ガンマリン酸での P-32 による ATP の放射性標識付けを支援しました。[18]
シナプス膜タンパク質の発見とその発見方法は、リン酸化タンパク質の分析における画期的な進歩であると考えられており、特定のタンパク質の識別を導入しました。
シナプシンIは神経系で初めて発見されたコラーゲンタンパク質でもある。[13]
参考文献
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- ^ abc GRCm38: Ensembl リリース 89: ENSMUSG00000037217 – Ensembl、2017 年 5 月
- ^ 「Human PubMed Reference:」。国立生物工学情報センター、米国国立医学図書館。
- ^ 「マウス PubMed リファレンス:」。国立生物工学情報センター、米国国立医学図書館。
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- ^ abc 「Entrez遺伝子：SYN1シナプシンI」。
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さらに読む
- Krueger BK、Forn J、Greengard P (1977 年 4 月)。「ラット脳シナプトソームにおけるカルシウムイオン流入を介した特定のタンパク質の脱分極誘導リン酸化」。J . Biol. Chem . 252 (8): 2764–73. doi : 10.1016/S0021-9258(17)40523-0 . PMID 323254。
- グリーンガード、ポール（1978年）。環状ヌクレオチド、リン酸化タンパク質、および神経機能。ニューヨーク：レイヴン・プレス。ISBN 0-89004-281-0。
- Greengard, P. (1981).脳内の細胞内シグナル。Harvey Lecture Series . 第75巻。Academic Press. pp. 277–331。