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| エイリアス | SLITRK1、LRRC12、TTM、SLIT、NTRK のようなファミリー メンバー 1、slitrk1 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム: 609678; MGI : 2679446;ホモロジーン: 14174;ジーンカード：SLITRK1; OMA :SLITRK1 - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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SLITRK1（「SLITおよびNTRK様ファミリー、メンバー1」）は、脳のシナプス調節およびシナプス前分化を担うSLITRK遺伝子ファミリーの一部である膜貫通およびシグナル伝達タンパク質をコードするヒト遺伝子である。 [5] [6] [7]この遺伝子の発現は、受容体チロシンホスファターゼPTP（LAR-RPTP）との結合を介して興奮性シナプスの早期形成に関連付けられている。[5] [6]長年にわたるさまざまな研究で、この遺伝子の変異がOCDスペクトラム、トゥレット症候群、抜毛症の症状に関連付けられているが、ゲノム自体の変異は個人間で大きく異なり、観察されたほとんどの変異は繰り返しの研究では見つけるのが難しい。
SLITRKファミリーのメンバー、例えばSLITRK1は、SLITタンパク質のものと類似した2つのN末端ロイシンリッチリピート（LRR）ドメインを持つ膜貫通タンパク質です（ SLIT1を参照; MIM 603742）。SLITRKのほとんどは、神経栄養因子受容体と相同性を共有するC末端領域も持っていますが、SLITRK1はそうではありません（ NTRK1を参照; MIM 191315）。SLITRKは主に神経組織で発現し、神経突起調節活性を持っています（Aruga et al.、2003）。[8]
遺伝子
SLITRK1遺伝子は染色体13q31.1に位置している。この遺伝子はヒトの脳でのみ発現している。mRNAは選択的スプライシングによって異なり、細胞外マトリックスとLRRのドメインを含んでいる。[9]マウスにはSlitrk1と呼ばれる遺伝子の相同遺伝子が含まれている。[8]
タンパク質構造
SLITRK1 は、細胞外ドメインに2 つの馬蹄形のロイシンリッチリピートドメイン ( LRR ) を含んでおり、これらは機能に不可欠です。 [5] LRR はそれぞれ 6 つのモジュールを持ち、70～90 個のアミノ酸ループで接続されています。[6] LRR1 はより保存された配列であり、二量体として存在しますが、LRR2 は単量体であり、より可変的な配列を持っています。[6] LRR1 の保存された配列には、N 末端の LAR-RPTP に結合する機能を果たすために重要な、重要な結合ポケットと特定の荷電残基が含まれています。[5] [6]両方の LRR 配列はタンパク質上でランダムに配置されており、可変リンカー領域が含まれています。[6]このタンパク質には短い細胞内ドメインも含まれていますが、他の SLITRK 遺伝子に存在するチロシンリン酸化モチーフがありません。[10]
関数
SLITKR1は中枢神経系で高度に発現している。[5]海馬ニューロン間のシナプス形成の調節とシナプスの分化において重要な役割を果たし、ニューロンの成長を助ける。[5] [6] [ 10 ] [11]胚期および出生後に発現するが、発現は時間の経過とともに減少し、シナプス後膜に局在する。[5] [6]
SLITKR1の過剰発現は興奮性シナプスと抑制性シナプスのシナプス後分化を促進するが、局在のため興奮性シナプスのみが影響を受ける。[5]このため、SLITKR1の阻害は興奮性シナプスの分化のみを減少させる。[5]
LAR-RPTPとの相互作用
チロシンリン酸化モチーフを欠いているため、SLITKR1はLRR1領域を介してLAR-RPTPに結合し、シナプスを分化させます。[5] [6] LRR2ドメインの機能はまだ明確には解明されていませんが、細胞表面への二量体化のためのものであると仮説が立てられています。[5]
LAR-RPTP は PTPδ Ig 領域を介して LRR1 領域に結合し、3 つの別々の結合部位が 1:1 の結合比で存在します。[6] Ig1 は静電相互作用と疎水性相互作用を介して結合し、Ig2 はイオン結合と水素結合を介して結合し、Ig3 は水素結合を介して結合します。[6]凹面のユニークな特性によって、どの LAR-RPTP が結合するかが決まります。[6]適切な LAR-RPTP が LRR1 に結合しないとシナプス形成は起こりませんが、結合は起こります。それらが適切に結合すると、複合体はシナプス分化に十分です。[6] LRR1 領域の点変異も分化を損ないましたが、結合は損なわれませんでした。[6]
臨床的意義
トゥレット症候群
2009年のレビューによると、SLITRK1遺伝子は「トゥレット症候群（TS）患者の大多数にとって主要なリスク遺伝子ではない」が、 [12]その研究はTSの理解に貢献する可能性がある。[13] [14] SLITRK1のまれな変異がTSにつながる可能性があり、SLITRK1の非コード領域の変異も役割を果たしている可能性があるが、結論を出す前にさらなる研究を行う必要がある。[10] [15]
2005年、医学研究者らはTS患者の13qに新生転座が見られ、SLITRK1ゲノム付近の患者の染色体が切断されたことを観察した。追加患者のスクリーニングで、著者らはTS患者のSLITRK1のフレームシフト変異と、TS患者2名で同じまれなncRNA標的変異（var321およびvarCDfsと呼ばれる、miR-24-1の標的）を観察した。[14] これらの変異は数千人の対照群では見られなかったため、TSとの関連が裏付けられている。[14] [16]
その後のSLITRK1遺伝子領域の検査では、トゥレット症候群の患者82人中1人にも変異は見つかりませんでした。著者らは、遺伝子の変異を検出する検査は、おそらく診断にはほとんど役立たないだろうと結論付けました。[17]染色体13q31.1の微小欠失の影響に関する実験が胎児で行われましたが、母親から子供に微小欠失が受け継がれ、両者ともトゥレット症候群やその他のOCD症状は見られなかったため、トゥレット症候群の直接の原因ではない可能性があります。[18]この研究を再現するさらなる試みが複数の研究で行われました。日本の研究では、次世代シーケンシングを使用して92人のTS患者と361人の健康な対照群をスクリーニングしたところ、TS患者のいずれも、いずれかの変異での変異や遺伝子の新たな変異は見つかりませんでした。[15]ヨーロッパの研究では、研究された222のトリオのいずれにも、2つの元の変異は見つからなかったことがわかりました。しかし、グループ内のSNPの検査も行われ、3つに変異があることが判明しました。3つの変異のうち2つは、トゥレット症候群の形成に関連していることがわかりました。 [10]何らかのOCDを患う381人の白人と356人の非OCD対照患者を対象とした別の研究では、遺伝子スクリーニング後に3つの遺伝子変化が見つかりました。3つのうち2つはそれぞれ1回だけ特定され、3つ目は4人のOCD患者だけでなく、非OCD患者にも見られました。[11]非OCD患者は強迫的な爪噛み癖がありましたが、これらの研究は、SLITRK1とTS患者の間に遺伝的つながりが存在する可能性があることを示しており、それらはこれまで考えられていたよりも本質的に複雑です。[11]
抜毛症
SLITRK1遺伝子は、衝動性障害である抜毛症の症例のごく一部にも関与していることが示唆されている。抜毛症とは、個人が強迫的に自分の髪を抜くことである。 [19] [ 9]前述の研究の1つでは、 13qに新生転座を持つ子供の母親が抜毛症を患っていた。これは、SLITRK1と抜毛症の間にも遺伝的関連がある可能性があることを示唆している。[11] [9]
抜毛症患者がいる44家族のSLITRK1遺伝子の配列を調べた研究が行われました。トゥレット変異が見つかった領域とは別の領域で、約9塩基対離れた2つの新しい非同義変異が発見されました。 [7] [9]これらの結果を対照群と比較したところ、変異を持つ人はいなかったため、これらの変異はまれではあるものの抜毛症に関連していることが示唆されました。[9]
参照
参考文献
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