リピンスキーの5の法則（ ファイザーの5の法則 、または単に5の法則 （RO5 ）とも呼ばれる）は、特定の薬 理学的 または生物学的活性を持つ 化学化合物が 、ヒトにおいて 経口活性 薬となる可能性が高い化学的特性 と物理的特性 を備えているかどうかを評価または判断するための経験則である。この法則は、経口投与されるほとんどの薬は比較的小さく 、中程度の親油性 分子 であるという観察に基づいて、1997年にクリストファー・A・リピンスキー によって定式化された。[ 1 ] [ 2 ]
この規則は、薬物の人体における薬物動態にとって重要な 分子特性、すなわち 吸収 、分布 、代謝 、排泄 （「ADME 」）について記述するものです。ただし、この規則は化合物が薬理活性を持つかどうかを予測するものではありません。
このルールは、薬理 活性のあるリード構造を 段階的に最適化して化合物の活性と選択性を高め、リピンスキーのルールで説明されているように薬のような物理化学的特性が維持されるようにする創薬の過程で留意しておくことが重要です。[ 3 ] 臨床試験 中の脱落率が低くなる傾向があり、そのため市場に出回る可能性が高くなります。[ 2 ] [ 4 ]
オメプラゾールは 、リピンスキーの「5の法則」に適合する人気の高い薬剤である。 一部の著者は、受動拡散が薬物が細胞内に入る唯一の重要なメカニズムであるという暗黙の仮定に基づいているとして、5の法則を批判している。輸送体の役割を無視している。例えば、O'Haganと共著者は次のように書いている。[ 5 ]
この有名な「5の法則」は、この点において非常に大きな影響力を持っているが、 経口投与される新規化学物質のうち、実際にこの法則に従うのは約50％に過ぎない。
研究では、マクロライドやペプチドなどの一部の天然物がリピンスキーフィルターで使用される化学規則を破ることも実証されています。[ 6 ] [ 7 ] [ 8 ]
ルールの構成要素 リピンスキーの法則によれば、一般的に経口投与可能な薬は、以下の基準のうち1つ以下しか違反しない。[ 9 ]
すべての数字が5の倍数であることに注目してください。これがこの規則の名前の由来です。バルドウィンの環状構造の規則 など、他の多くの経験則 と同様に、多くの例外が存在します。
バリエーション 薬物類似性 の予測を改善するために、ルールは多くの拡張を生み出しました。たとえば、Ghoseフィルター: [ 10 ]
分配係数 log P は-0.4～+5.6の範囲にある。モル屈折率 40～130分子量180～480 原子数は20～70個（水素結合供与体［OH基やNH基など］と水素結合受容体［N基やO基など］を含む） ヴェーバーの法則は、分子量500というカットオフ値にさらに疑問を投げかけている。極性表面積 と回転可能な結合の数は、多数の化合物データセットにおいて、経口活性化合物とそうでない化合物をより適切に区別できることがわかっている。[ 11 ]
回転可能な結合が10個以下で、 極性表面積は140Ų 以下経口バイオアベイラビリティが良好であると予測されている。[ 11 ]
鉛のような 創薬の過程では、候補薬の親和性と選択性を向上させるために、親油性と分子量が増加することがよくあります。その結果、ヒットおよびリード最適化中に医薬品らしさ（すなわち、RO5準拠）を維持することが困難になることがよくあります。この問題を解決するために、ヒットが発見されるスクリーニングライブラリ のメンバーは、より低い分子量と親油性に偏っているべきであり、そうすることで医薬品化学者は医薬品らしく最適化された創薬候補をより簡単に提供できると提案されています。そのため、リード様化合物を定義するために、ルール・オブ・ファイブは ルール・オブ・スリー （RO3）に拡張されました。[ 12 ]
3の法則に準拠した化合物は、以下の条件を満たすものと定義される。
参考文献 ↑ Lipinski CA、Lombardo F、Dominy BW、Feeney PJ (1997 年 1 月)。「創薬および開発環境における溶解度と透過性を推定するための実験的および計算的手法」。Advanced Drug Delivery Reviews。46 ( 1–3 ) : 3–26。doi : 10.1016 /S0169-409X(00 ) 00129-0。PMID 11259830 。 1 2 Lipinski CA (2004 年 12 月) 「リード化合物および医薬品類似化合物: 5 の法則革命」 Drug Discovery Today: Technologies 1 ( 4): 337– 341. doi : 10.1016/j.ddtec.2004.11.007 . PMID 24981612 . ↑ Oprea TI、Davis AM、Teague SJ 、 Leeson PD (2001)。「リードと医薬品に違いはあるのか？歴史的視点」。Journal of Chemical Information and Computer Sciences。41 ( 5): 1308–1315。doi : 10.1021/ci010366a。PMID 11604031 。 ↑ Leeson PD、Springthorpe B (2007年11月)。「医薬品化学における意思決定に対する医薬品類似概念の影響」。Nature Reviews. Drug Discovery . 6 (11): 881– 890. doi : 10.1038/nrd2445 . PMID 17971784 . S2CID 205476574 . ↑ O Hagan S 、 Swainston N、Handl J、Kell DB (2015)。 「承認 さ れた医薬品の代謝物類似性に関する 「 0.5のルール」」 。Metabolomics。11 ( 2): 323– 339。doi : 10.1007/s11306-014-0733- z。PMC 4342520。PMID 25750602 。 ↑ Doak BC、Over B、Giordanetto F、Kihlberg J (2014 年 9 月)。 「5 の法則を超えた経口薬化可能領域：医薬品と臨床候補からの洞察」 。Chemistry & Biology。21 ( 9 ) : 1115–1142。doi : 10.1016 / j.chembiol.2014.08.013。PMID 25237858 。 ↑ de Oliveira EC、Santana K、Josino L、Lima E、Lima AH、de Souza de Sales Júnior C (2021年4月)。 「 機械 学習 アルゴリズム を 用いた細胞透過性ペプチドの予測と化学空間の探索」 。Scientific Reports。11 ( 1 ) 7628。Bibcode : 2021NatSR..11.7628D。doi : 10.1038/s41598-021-87134 - w。PMC 8027643。PMID 33828175 。 ↑ Doak BC、Kihlberg J（2017 年 2月 ）。 「5 の 法則を 超えた創薬 - 機会と課題」 。Expert Opinion on Drug Discovery。12 （ 2）： 115–119。doi ： 10.1080/17460441.2017.1264385。PMID 27883294 。 ↑ Lipinski CA、Lombardo F、Dominy BW、Feeney PJ (2001 年 3 月)。「創薬および開発環境における溶解度と透過性を推定するための実験的および計算的手法」。Advanced Drug Delivery Reviews。46 ( 1–3 ) : 3–26。doi : 10.1016 /S0169-409X(00 ) 00129-0。PMID 11259830 。 ↑ Ghose AK、Viswanadhan VN、Wendoloski JJ (1999 年 1 月)。「創薬のための組み合わせ化学ライブラリまたは医薬品化学ライブラリの設計における知識ベースのアプローチ。1. 既知の医薬品データベースの定性的および定量的特性評価」。Journal of Combinatorial Chemistry。1 ( 1 ) : 55–68。doi : 10.1021 /cc9800071。PMID 10746014 。 1 2 Veber DF、Johnson SR、Cheng HY、Smith BR、Ward KW、Kopple KD (2002 年 6 月)。「薬物候補の経口バイオアベイラビリティに影響を与える分子特性」 。Journal of Medicinal Chemistry。45 ( 12 ) : 2615–2623。CiteSeerX 10.1.1.606.5270。doi : 10.1021 / jm020017n。PMID 12036371 。 ↑ Congreve M、Carr R、Murray C、Jhoti H (2003 年 10 月)。「フラグメントベースのリード探索における '3 の法則' か?」。 Drug Discovery Today。8 ( 19 ) : 876–877。doi : 10.1016 / S1359-6446(03)02831-9。PMID 14554012 。
外部リンク ChemAxon のMarvinおよびCalculatorプラグインを使用した水素結合供与体/受容体、質量、logPの無料オンライン計算– Javaが必要です薬剤類似性の計算– Javaが必要
