ウイルスの複製

ウイルスの複製とは、標的の宿主細胞内での感染過程における生物学的ウイルスの形成である。ウイルスは、まず細胞内に侵入しなければ複製は起こらない。ウイルスは、そのゲノムの豊富なコピーを生成し、これらのコピーをパッケージ化することで、新しい宿主への感染を続ける。ウイルス間の複製は大きく異なり、関与する遺伝子の種類によって異なる。ほとんどの DNA ウイルスは核内で集合するが、ほとんどの RNA ウイルスは細胞質内でのみ発達する。^[1]

ウイルスは生きた細胞内でのみ増殖します。宿主細胞は、ウイルスタンパク質と核酸の合成に必要なエネルギーと合成機構、および低分子量の前駆物質を提供する必要があります。 ^[2]

ウイルスの複製は 7 つの段階で発生します。

1. 添付ファイル
2. 進入（侵入）
3. コーティング解除
4. レプリケーション
5. 組み立て
6. 成熟
7. リリース（解放段階）。

これはウイルス複製の最初のステップです。一部のウイルスは宿主細胞の細胞膜に付着し、そのDNAまたはRNA を宿主に注入して感染を開始します。宿主細胞への付着は、ウイルスのタンパク質殻 (カプシド) から伸びるウイルス付着タンパク質によって達成されることが多いです。このタンパク質は、宿主細胞の細胞膜 (または膜炭水化物) の表面受容体に結合する役割を果たします。ウイルスは、宿主細胞受容体に結合する分子を模倣することで、通常の細胞受容体機能を利用して付着を起こさせることができます。たとえば、ライノウイルスは、ウイルス付着タンパク質を使用して、通常は他の宿主細胞間の接着を促進するために使用される宿主細胞上の受容体ICAM-1に結合します。 ^[3]

侵入または浸透は、ウイルス複製の2番目のステップです。このステップは、ウイルスが宿主細胞の細胞膜を通過することによって特徴付けられます。ウイルスが宿主細胞に侵入する最も一般的な方法は、受容体を介したエンドサイトーシスです。これは、ウイルスにエネルギーを消費せず、宿主細胞のみにエネルギーを消費します。受容体を介したエンドサイトーシスは、分子（この場合はウイルス）が細胞膜上の受容体に結合するときに発生します。この結合による一連の化学信号により、細胞は細胞膜に付着したウイルスを包み込み、細胞内にウイルスを含む小胞を形成します。^[3]

ウイルスは、エンドサイトーシス経路と非エンドサイトーシス経路を含むさまざまなメカニズムを使用して宿主細胞に侵入します。^[4]また、細胞膜で融合し、融合または細胞間融合を介して宿主内で拡散することもできます。^[5]ウイルスは、侵入を助けるために、細胞受容体または付着因子として知られる宿主細胞表面のタンパク質に付​​着します。^[6] ウイルスは、ウイルス侵入時に宿主細胞のイオンチャネルを利用するという証拠があります。 融合: 外部のウイルスタンパク質が、ウイルス粒子と細胞膜の融合を促進します。^[7]これにより、宿主膜に孔が形成され、侵入後、ウイルス粒子はコーティングされなくなり、そのゲノム物質が細胞質に移行します。^[8] 細胞間融合: 一部のウイルスは、感染細胞の表面で特定のタンパク質発現を促し、感染していない細胞を引き付けます。^[9]この相互作用により、感染していない細胞はより低い pH レベルで感染細胞と融合し、シンシチウムと呼ばれる多核細胞を形成します。^[10] エンドサイトーシス経路：細胞膜陥入によって細胞内小胞が形成され、細胞外および膜結合成分（この文脈ではウイルス）が取り込まれるプロセス。^[11] 非エンドサイトーシス経路：細胞外ウイルスエンベロープと宿主細胞の膜が融合してウイルス粒子が細胞内に放出されるプロセス。^[4]

脱殻は、ウイルス複製の 3 番目のステップです。脱殻は、ウイルス粒子のタンパク質「外殻」の除去と遺伝物質の放出によって定義されます。このステップは、ウイルス転写が発生するのと同じ領域で発生します。ウイルスによって、脱殻のメカニズムは異なります。ライノウイルスなどの一部の RNA ウイルスは、宿主細胞のエンドソームの pH が低いことを利用して脱殻メカニズムを活性化します。このメカニズムでは、ライノウイルスがタンパク質を放出してエンドソームに穴を開け、ウイルスがその穴からゲノムを放出できるようにします。多くの DNA ウイルスは、宿主細胞の核に移動し、核孔から遺伝物質を放出します。^[3]

ウイルスサイクルの4番目のステップは複製であり、これはウイルスゲノムの急速な生成によって定義されます。ウイルスがどのように複製されるかは、ウイルスが持つ遺伝物質の種類によって異なります。ウイルスは遺伝物質に基づいて、その遺伝物質に対応する細胞機構を乗っ取ります。二本鎖DNA（dsDNA）を含むウイルスは、すべての生物と同じ種類の遺伝物質を共有しているため、宿主細胞の核内の複製酵素を使用してウイルスゲノムを複製できます。多くのRNAウイルスは通常、細胞質で複製し、RNAが複製可能な形になると、宿主細胞のリボソームに直接アクセスしてウイルスタンパク質を製造できます。

ウイルスは、溶菌サイクルと溶原性サイクルという 2 種類のライフサイクルを経る場合があります。溶菌サイクルでは、ウイルスはゲノムを宿主細胞に導入し、宿主の細胞機構を乗っ取ってウイルスの新しいコピーを作成することで複製を開始します。^[12]溶原性ライフサイクルでは、ウイルスゲノムが宿主ゲノムに組み込まれます。宿主ゲノムは通常のライフサイクルを経て、複製と分裂を行い、自身のゲノムとともにウイルスゲノムを複製します。^[13]ウイルスゲノムは、化学的および環境的刺激によってウイルス生産を開始するようにトリガーされる場合があります。^[14]溶原性ウイルスが溶菌ライフサイクルに入ると、ウイルス生産経路を継続し、転写/mRNA 生産に進みます。(例: 口唇ヘルペス、単純ヘルペスウイルス (HSV)-1、溶原性バクテリオファージなど)

組み立てとは、新たに製造されたウイルスタンパク質とゲノムが集められ、未成熟なウイルスを形成することです。他のステップと同様に、特定のウイルスがどのように組み立てられるかは、ウイルスの種類によって異なります。組み立ては、細胞膜、細胞質、核、ゴルジ体、および宿主細胞内の他の場所で発生します。一部のウイルスは、カプシドが完成するとゲノムをカプシドに挿入しますが、他のウイルスでは、カプシドはゲノムがコピーされるにつれてゲノムを包み込みます。^[2]

これは、有能なウイルスが形成される前の最終段階です。通常、これには酵素（宿主またはウイルスによってコード化された酵素）によるカプシドの改変が含まれます。^[3]

ウイルス複製の最終段階は放出であり、これは新しく組み立てられ成熟したウイルスが宿主細胞から離れる段階です。ウイルスが宿主細胞からどのように放出されるかは、ウイルスの種類によって異なります。一般的な放出の 1 つは出芽です。これは、宿主の細胞膜からエンベロープを形成したウイルスが、膜をカプシドの周囲に曲げるときに発生します。ウイルスが細胞膜を曲げると、ウイルスが宿主細胞に付着しなくなるまで、カプシド全体に巻き付き始めます。ウイルスが宿主細胞から離れるもう 1 つの一般的な方法は、細胞溶解です。この場合、ウイルスは細胞を溶解して破裂させ、宿主細胞内にあった成熟したウイルスを放出します。^[3]

ウイルスは、遺伝物質の種類とmRNAの生成方法に応じて7つのクラスに分類され、それぞれに独自のウイルスファミリーがあり、それぞれが異なる複製戦略を持っています。^[15] ノーベル賞を受賞した生物学者のデビッド・ボルティモアは、独自の複製戦略に基づいてさまざまなウイルスを分類するボルティモア分類システムと呼ばれるシステムを考案しました。このシステムに基づく7つの異なる複製戦略があります（ボルティモアクラスI、II、III、IV、V、VI、VII）。ここでは、7つのウイルスクラスを簡単に一般論として示します。^[16]

このタイプのウイルスは通常、複製する前に宿主の核に進入する必要があります。これらのウイルスの中には、ゲノムを複製するために宿主細胞のポリメラーゼを必要とするものもあれば、アデノウイルスやヘルペスウイルスなど、独自の複製因子をコードするものもあります。ただし、どちらの場合でも、ウイルスゲノムの複製は、DNA複製を許容する細胞状態、つまり細胞周期に大きく依存しています。ウイルスは細胞を強制的に細胞分裂させ、それが細胞の形質転換、そして最終的には癌につながる可能性があります。この分類に含まれる科の例として、アデノウイルス科があります。

クラス 1 ウイルス ファミリーが核内で複製しない例は、よく研究されている 1 つしかありません。これは、脊椎動物に感染する病原性の高いウイルスで構成されるポックスウイルスファミリーです。

このカテゴリに分類されるウイルスには、あまり研究されていないが、脊椎動物と深く関係しているものも含まれる。例としては、サーコウイルス科とパルボウイルス科が挙げられる。これらは核内で複製し、複製中に二本鎖 DNA 中間体を形成する。TTVと呼ばれるヒトアネロウイルスはこの分類に含まれ、ほぼすべてのヒトに見られ、ほぼすべての主要臓器に無症状で感染する。

RNAウイルス：RNAウイルスのポリメラーゼには、DNAウイルスのポリメラーゼに見られる校正機能が欠けている。このため、RNAウイルスはDNAウイルスに比べて複製の忠実度が低く、変異原性が高く、全体的な生存率を高める可能性がある。^[17] RNAウイルスは、不一致または損傷したヌクレオチドを識別して修復する能力がないため、RNAゲノムは、ウイルス複製に内在的または外在的なメカニズムによって導入される変異を受けやすい。^[18] RNAウイルスは治療上、諸刃の剣である。RNAウイルスは、抗ウイルス薬の耐性を持ち、流行を引き起こし、変異原性のために複数の宿主種に感染するため、治療が困難である。しかし、RNAウイルスに付随することが多い逆転写酵素タンパク質は、RNAウイルスの間接的な標的として使用でき、ウイルス粒子の転写と合成を防ぐことができる。^[19]（これが抗エイズ薬や抗HIV薬の基礎となっている^[20]）

RNAゲノムを持つほとんどのウイルスと同様に、二本鎖 RNA ウイルスは、 DNAゲノムを持つウイルスほど複製に宿主ポリメラーゼに依存しません。二本鎖 RNA ウイルスは、他のクラスほどよく研究されていません。このクラスには、レオウイルス科とビルナウイルス科という 2 つの主要なファミリーが含まれます。複製はモノシストロニックで、個別の分節ゲノムが含まれます。つまり、より複雑な翻訳を示す他のウイルスとは異なり、各遺伝子は 1 つのタンパク質のみをコードします。

これらのウイルスは 2 つのタイプから構成されていますが、どちらも複製が主に細胞質内で行われ、複製が DNA ウイルスほど細胞周期に依存しないという共通点があります。このクラスのウイルスは、二本鎖 DNA ウイルスと並んで、最も研究されているウイルスのタイプの 1 つです。

プラスセンス RNA ウイルス、およびプラスセンスとして定義されるすべての遺伝子は、宿主リボソームによって直接アクセスされ、すぐにタンパク質を形成できます。これらは 2 つのグループに分けられ、どちらも細胞質内で複製されます。

• ポリシストロニック mRNAを持つウイルスでは、ゲノム RNA が mRNA を形成し、ポリタンパク質産物に翻訳され、その後切断されて成熟タンパク質が形成されます。これは、遺伝子が同じ RNA 鎖からタンパク質を生成するいくつかの方法を利用できるため、ゲノムのサイズが縮小されることを意味します。
• 複雑な転写を行うウイルス。サブゲノムmRNA、リボソーム フレームシフト、ポリタンパク質のタンパク質分解処理が使用される場合があります。これらはすべて、同じ RNA 鎖からタンパク質を生成するための異なるメカニズムです。

このクラスの例には、コロナウイルス科、フラビウイルス科、およびピコルナウイルス科が含まれます。

マイナスセンス RNA ウイルス、およびマイナスセンスとして定義されるすべての遺伝子は、宿主リボソームによって直接アクセスされてすぐにタンパク質を形成することはできません。代わりに、ウイルスポリメラーゼによって「読み取り可能な」相補的なプラスセンスに転写される必要があります。これらは、次の 2 つのグループに分けられます。

• 非分節ゲノムを含むウイルスでは、複製の最初のステップは、ウイルス RNA 依存性 RNA ポリメラーゼによるマイナス鎖ゲノムからの転写であり、さまざまなウイルスタンパク質をコードするモノシストロニック mRNA を生成します。次に、マイナス鎖ゲノムの生成のテンプレートとして機能するプラス鎖ゲノムのコピーが生成されます。複製は細胞質内で行われます。
• 複製が細胞質内で起こり、ウイルスの RNA 依存性 RNA ポリメラーゼが各ゲノムセグメントからモノシストロニック mRNA を生成する分節ゲノムを持つウイルス。

このクラスの例としては、オルトミクソウイルス科、パラミクソウイルス科、ブニヤウイルス科、フィロウイルス科、ラブドウイルス科（狂犬病ウイルスを含む）などが挙げられます。

このクラスのウイルスでよく研究されているファミリーには、レトロウイルスが含まれます。特徴的な特徴の 1 つは、逆転写酵素を使用してプラス鎖 RNA を DNA に変換することです。タンパク質のテンプレートとして RNA を使用する代わりに、DNA を使用してテンプレートを作成し、インテグラーゼを使用して宿主ゲノムに組み込みます。その後、宿主細胞のポリメラーゼの助けを借りて複製を開始できます。

B 型肝炎ウイルスに代表されるこの小さなウイルスのグループは、二本鎖のギャップのあるゲノムを持ち、その後、共有結合で閉じた環状構造 ( cccDNA ) を形成し、ウイルスmRNAとサブゲノムRNAの生成のテンプレートとして機能します。プレゲノム RNA は、ウイルスの逆転写酵素のテンプレートとして、また DNA ゲノムの生成のテンプレートとして機能します。