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参照用量とは、米国環境保護庁（EPA）が定める毒性物質の最大許容経口投与量のことで、「生涯にわたって曝露しても、非発がん性の健康への悪影響は生じない」とされています。参照用量は、これまで農薬について最も一般的に定められてきました。EPAは、経口参照用量（略称RfD）を次のように定義しています。
おそらく1桁の不確実性を伴うものの、生涯を通じて有害な影響のリスクがほとんどないと考えられるヒト集団（感受性の高いサブグループを含む）への1日あたりの経口曝露量の推定値。[ 1 ]
EPAは参照用量（略称RfD）を、生涯にわたって曝露しても非発がん性の有害な健康影響が生じないと考えられる、毒性物質の最大許容経口用量と定義しています。これは、生涯にわたって有害な影響のリスクがほとんどないと考えられる、ヒト集団（感受性の高いサブグループを含む）への1日あたりの経口曝露量の推定値であり、おそらく1桁の不確実性があります。 [ 1 ]
RfDは、国家大気質基準とは異なり、強制力のある基準ではありません。RfDはリスク評価のベンチマークであり、EPAは人々がRfDを超える量の化学物質に曝露されないように、他の規制を設定しようとしています。2008年のEPAによると、「[化学物質]への1日の総曝露量がRfD以下（RfDの100%以下として表現）であれば、EPAは一般的に許容できると考えています。」[ 2 ]各州は独自のRfDを設定できます。
例えば、EPAは、実験動物で観察された神経学的影響に基づいて、有機塩素系殺虫剤エンドスルファン の小児に対する急性参照用量（RfD）を0.0015 mg/kg/日と設定した。EPAは次にエンドスルファンの食事による曝露を調査し、最も曝露量の多い1～6歳の子供のうち0.1%では、エンドスルファンの1日摂取量がこのRfDを超えていることを発見した。これを是正するため、EPAは、子供の曝露に最も寄与する作物（特定の豆、エンドウ豆、ほうれん草、ブドウ）へのエンドスルファンの使用を取り消した。[ 3 ]
参照用量は化学物質固有のものであり、つまりEPAは評価する物質ごとに固有の参照用量を決定します。多くの場合、同じ物質に対して急性（0～1か月）と慢性（1か月以上）のRfDが別々に決定されます。参照用量は食事による曝露に特化しています。吸入曝露を評価する場合、EPAはRfDの代わりに「参照濃度」（RfC）を使用します。RfDは非発がん性影響にのみ適用されます。発がん性影響を評価する場合、EPAはQ1*法を使用します。
安全飲料水法に基づき、EPAは規制基準を策定する前に、個々の化学物質の最大汚染物質レベル目標（MCLG）をまず策定することが義務付けられています。MCLGは、健康への影響が既知または予測されない飲料水中の汚染物質の最高レベルです。EPAは、RfDに体重を掛け、それを1日の水分摂取量で割ることによって「飲料水等価レベル」（DWEL）を計算します。次に、DWELに一般人口の総飲料水曝露量の割合を掛けます。EPAはMCLGを使用して「最大汚染物質レベル」を策定します。これは、公共水道システムに適用される強制力のある基準です。[ 4 ]
参照用量（RfD）は通常、動物実験から導き出されます。動物（典型的にはラット）に問題となる物質を様々な量投与し、影響が観察されない最大投与量を特定します。この投与量を無影響量（NOEL）と呼びます。ヒトは試験動物よりも感受性が高い場合も低い場合もあるため、通常、NOELに10倍の「不確実性係数」が適用されます。この不確実性係数を「種間不確実性係数」（UF inter）と呼びます。さらに、ヒトによっては物質の影響に対する感受性が著しく異なる場合があることを考慮するため、通常、10倍の不確実性係数である「種内不確実性係数」（UF intra）が適用されます。その他の不確実性係数が適用される場合もあります。一般的には、
多くの場合、NOELの代わりに「最小有害影響量」（LOAEL）が使用されます。試験したすべての用量レベルで有害影響が観察された場合、試験した最小用量であるLOAELを使用してRfDが計算されます。NOAELは定義上、観察された場合LOAELよりも低くなるため、このような場合には通常、追加の不確実性係数が適用されます。ヒトを対象とした研究を使用してRfDを決定する場合、種間不確実性係数は1に減らすことができますが、一般的には種内不確実性係数の10倍が維持されます。このような研究はまれです。
例として、EPAのクロルピリホスの暫定再登録適格性決定から改変した、殺虫剤クロルピリホスのRfDの決定について考えてみましょう。 [ 5 ]
EPAは、雄ラットにクロルピリホスを1回投与し、血中コリンエステラーゼ活性をモニタリングした研究に基づき、急性参照用量（RfD）を0.005 mg/kg/日と決定した。コリンエステラーゼ阻害は、試験したすべての用量レベルで観察され、その最低用量は1.5 mg/kgであった。このレベルは、観察された最小有害影響量（LOAEL）として特定された。LOAELを3倍の不確実性係数で割ることにより、無毒性量（NOAEL）0.5 mg/kgが推定された。次に、NOAELを標準的な10倍の種間および10倍の種内不確実性係数で割って、RfD 0.005 mg/kg/日を算出した。他の研究では、胎児および小児は成人よりもクロルピリホスに対してさらに感受性が高いことが示されたため、EPAは、その集団を保護するために、さらに10倍の不確実性係数を適用している。特定の集団にのみ適用される追加の不確実性係数で除算されたRfDは、「集団調整用量」（PAD）と呼ばれます。クロルピリホスの場合、急性PAD（または「aPAD」）は5×10⁻⁴ mg/kg/日であり、乳幼児、小児、および授乳中の女性に適用されます。
EPA はまた、動物に 2 年間低用量の殺虫剤を投与した研究に基づいて、クロルピリホス曝露の慢性 RfDを決定した。コリンエステラーゼ阻害は試験したすべての用量レベルで観察され、LOAEL 0.3 mg/kg/日を不確実性係数 10 で 割ることによって、NOAEL 0.03 mg/kg/日が推定された。急性 RfD と同様に、慢性 RfD 3×10 −4 mg/kg/日は、この NOAEL を種間および種内不確実性係数で割ることによって決定された。慢性 PAD ("cPAD") 3×10 −5 mg/kg/日は、乳幼児の感受性の増加を考慮するために、追加の 10 倍の不確実性係数を適用することによって決定された。aPAD と同様に、この cPAD は乳幼児、子供、および授乳中の女性に適用される。
RfDは「生涯曝露しても非発がん性の健康への悪影響が生じない用量」を前提としているため[ 6 ] 、すべての化学物質のリスクと規制閾値の計算における重要なステップは、観察された有害影響が見られない用量（NOAEL）を適切に導出し、それを研究の不備、動物からヒトへの外挿、感受性の高いサブグループ、データベースの不備を考慮した不確実性係数で割ることに依存します。導出されたRfDは必ずしも合意されているわけではありません。保護が過剰であると考える人もいれば、人間の健康を十分に保護していないと主張する人もいます。
例えば、2002年にEPAは過塩素酸塩の毒性学的レビューの草案を完成させ、主にラットの仔の神経発達障害を特定した研究に基づいて、1日あたり体重1キログラムあたり0.00003ミリグラム（mg/kg/日）のRfDを提案しました。これらの障害は、母体の過塩素酸塩への曝露と関連していました。その後、米国科学アカデミー（NAS）は過塩素酸塩の健康への影響をレビューし、2005年に、 主にGreerらによる2002年の研究[ 7 ]に基づいて、はるかに高い代替参照用量0.0007 mg/kg/日を提案しました。この研究では、37人の成人被験者が、0.007（7人）、0.02（10人）、0.1（10人）、および0.5（10人）mg/kg/日に曝露された4つの曝露グループに分けられました。最も曝露量の多い3つのグループで、ヨウ化物摂取量の有意な減少が見られました。最も曝露量の少ないグループではヨウ化物吸収は有意に減少しなかったが、このグループの7人のうち4人でヨウ化物吸収の阻害が見られた。2005年、NASが提案したRfDはEPAに承認され、統合リスク情報システム（IRIS）に追加された。
2005年に学術誌Environmental Health Perspectives （EHP）に掲載された記事で、Gary GinsbergとDeborah Riceは、2005年のNAS RfDは以下の理由から人間の健康を保護するものではないと主張した。[ 8 ]
Greerらの研究については概ね合意が得られているものの、過塩素酸塩のRfDの策定に関しては合意が得られていない。主な相違点の 1 つは、出発点をどのように捉えるか (つまり NOEL または LOAEL)、あるいは RfD を導出するためにベンチマーク用量を使用すべきかどうかによる。出発点を NOEL または LOAEL として定義することは、出発点に適切な安全係数を適用して RfD を導出する際に影響がある。[ 9 ]
2010年、マサチューセッツ州環境保護局は、はるかに高い不確実性係数100を使用して、10分の1 低いRfD（0.07 μg/kg/日）を設定しました。また、米国環境保護庁もカリフォルニア州環境保護庁も行ってい ない乳児用飲料水の値も計算しました。 [ 10 ]
