可逆的付加−開裂連鎖移動重合

可逆的付加開裂連鎖移動重合またはRAFT重合は、可逆的不活性化ラジカル重合のいくつかの種類のうちの1つです。チオカルボニルチオ化合物（または類似の化合物、以下RAFT剤と呼ぶ、図1を参照）の形の連鎖移動剤（CTA）を使用して、フリーラジカル重合中に生成される分子量と多分散性を制御します。オーストラリア連邦科学産業研究機構（CSIRO）で1998年に発見されたRAFT重合は、原子移動ラジカル重合（ATRP）やニトロキシド媒介重合（NMP）など、いくつかのリビングラジカル重合技術または制御ラジカル重合技術の1つです。RAFT重合は、ジチオエステル、チオカルバメート、キサンテートなどのチオカルボニルチオ化合物^[1]を使用して、可逆的な連鎖移動プロセスを介して重合を媒介します。他の制御ラジカル重合技術と同様に、RAFT 重合は、低分散性(狭い分子量分布) と事前に選択された分子量が有利な条件下で実行できます。RAFT 重合は、線状ブロック共重合体、櫛状、星型、ブラシ型ポリマー、デンドリマー、架橋ネットワーク などの複雑な構造のポリマーを設計するために使用できます。

付加開裂連鎖移動法は1970年代初頭に初めて報告されました。^[3]しかし、この技術は不可逆的であったため、この時点では移動試薬を使用してラジカル重合を制御することはできませんでした。最初の数年間、付加開裂連鎖移動法は末端官能基化ポリマーの合成に使用されました。

科学者たちは1980年代に、制御ラジカル重合におけるRAFTの可能性に気づき始めました。^[4]当時、 マクロモノマーは可逆的な連鎖移動剤として知られていましたが、制御ラジカル重合への応用は限られていました。

1995年、連鎖平衡化のための「縮退」可逆連鎖移動段階の重要なステップが注目されました。重要な特徴は、連鎖移動の生成物も、前駆体移動剤と同様の活性を持つ連鎖移動剤であるということです。^[5]

RAFT重合は現在、主にチオカルボニルチオ連鎖移動剤によって行われています。これは1998年にRizzardoらによって初めて報告されました。^[6] RAFTは、水溶液を含むモノマーと溶媒の非常に広い範囲の官能基を許容するため、制御ラジカル重合の最も汎用性の高い方法の1つです。^[7] RAFT重合は、広い温度範囲で効果的に行われています。

通常、RAFT 重合システムは以下で構成されます。

• ラジカル源（例：熱化学開始剤またはガンマ線と何らかの試薬の相互作用）
• モノマー
• RAFTエージェント
• 溶媒（モノマーが液体の場合は必ずしも必要ではありません）

温度は、(a) 鎖成長が適切な速度で起こり、(b) 化学開始剤 (ラジカル源) が適切な速度でラジカルを生成し、(c) 中心の RAFT 平衡 (後述) が許容できる程度まで休止状態よりも活性状態を優先するように選択されます。

RAFT 重合は、従来のフリーラジカル重合に適切な RAFT 剤を一定量添加することで実行できます。通常、同じモノマー、開始剤、溶媒、温度を使用できます。

アゾビスイソブチロニトリル(AIBN) や 4,4'-アゾビス (4-シアノ吉草酸) (ACVA) ( 4,4'-アゾビス (4-シアノペンタン酸)とも呼ばれる)などのラジカル開始剤は、RAFT の開始剤として広く使用されています。

図 3 は、開始剤として AIBN を使用し、2 つの RAFT 剤を使用した ポリ (メチルメタクリレート)とポリアクリル酸の RAFT 重合を視覚的に説明しています。

RAFT 重合は、他の制御ラジカル重合と比較して、幅広いモノマーとの適合性があることで知られています。これらのモノマーには、（メタ）アクリレート、（メタ）アクリルアミド、アクリロニトリル、スチレンおよびその誘導体、ブタジエン、酢酸ビニル、N-ビニルピロリドンが含まれます。このプロセスは、NMP やATRPと比較して、温度や不純物レベルなどの幅広い反応パラメータでの使用にも適しています。

RAFT 剤の Z 基と R 基は、いくつかの考慮事項に従って選択する必要があります。Z 基は主に、S=C 結合の安定性と付加ラジカル (ポリマー-SC•(Z)-S-ポリマー、メカニズムのセクションを参照) の安定性に影響します。これらは、前平衡と主平衡における基本反応の位置と速度に影響します。R 基は、前平衡の右側が優先されるようにラジカルを安定化できなければなりませんが、新しいポリマー鎖の成長を再開できるほど不安定である必要があります。したがって、モノマーと温度の両方のパラメーターも RAFT 平衡の速度論と熱力学に強く影響するため、RAFT 剤はこれらを考慮して設計する必要があります。

RAFT 重合の目的生成物は、通常、一方の端に R 基、もう一方の端にジチオカーボネート部分を持つ線状ポリマーです。図 4 は、RAFT 重合の主生成物と副生成物を示しています。他のすべての生成物は、(a) ビラジカル停止イベント、または (b) 図で I で示される開始剤フラグメントから発生する化学種の反応から生じます。(カテゴリ (a) と (b) は交差していることに注意してください)。

目的の生成物に対する選択性は、重合中に生成されるフリーラジカルの量に対する RAFT 剤の濃度を高めることによって高めることができます。これは、直接的に (つまり、RAFT 剤の濃度を高めることによって)、または開始剤の分解速度または濃度を下げることによって行うことができます。

RAFTは、 RAFT剤によって媒介される従来のラジカル重合を伴うリビング重合の一種です。 ^[8]モノマーはラジカル重合が可能でなければなりません。^[9] RAFT重合には、開始、前平衡、再開始、主平衡、伝播、終了といういくつかのステップがあります。

このメカニズムは、図 5 を使ってさらに詳しく説明します。

開始:反応は、AIBNなどの分解ラジカル開始剤などのフリーラジカル源によって開始されます。図 5 の例では、開始剤が分解して 2 つのフラグメント (I•) が形成され、これが単一のモノマー分子と反応して、長さ 1 の増殖 (つまり成長する) ポリマーラジカル (P ₁ •で示される) が生成されます。

伝播:活性（ラジカル）形態の長さnの伝播ラジカル鎖P _{n • がモノマー M に付加され、より長い伝播ラジカル P n+1} •を形成します。

RAFT 前平衡: n 個のモノマー単位 (P _n )を持つポリマーラジカルがRAFT 剤と反応して RAFT 付加ラジカルを形成します。これにより、どちらの方向でもフラグメンテーション反応が起こり、開始種またはラジカル (R•) とポリマー RAFT 剤 (S=C(Z)SP _{n ) のいずれかが生成されます。これは可逆的なステップであり、中間 RAFT 付加ラジカルは R 基 (R•) またはポリマー種 (P n} •)のいずれかを失う可能性があります。

再開始:脱離基ラジカル (R•) は別のモノマー種と反応し、別の活性ポリマー鎖を形成します。

主なRAFT平衡：これはRAFTプロセスの中で最も重要な部分であり、^[8]急速な交換プロセスによって、存在するラジカル（したがってポリマー鎖成長の機会）が、まだ終結していないすべての種（P _n •およびS = C（Z）SP _n）間で「共有」されます。理想的には、ラジカルは均等に共有され、鎖は均等に成長する機会と狭いPDIを持ちます。

停止:活性状態の鎖は、バイラジカル停止と呼ばれるプロセスを経て反応し、それ以上反応できない鎖 (デッドポリマー) を形成します。理想的には、RAFT 付加ラジカルは停止反応を起こさない程度に十分に妨害されます。

このプロセスの視覚的な表現はビデオ 1 でご覧いただけます。

主な RAFT 平衡の位置 (図 5) は、RAFT 付加ラジカル (P _n -SC•(Z)-SP _m ) とそのフラグメンテーション生成物、つまり S=C(Z)SP _nおよびポリマーラジカル (P _m •) の相対的な安定性によって影響を受けます。RAFT 付加ラジカルの形成が熱力学的に十分に好ましい場合、活性種の濃度 P _m • は、RAFT 剤を使用しない同等の重合と比較して、モノマーからポリマーへの変換速度の低下も観察される程度まで低下します。このような重合は、速度遅延 RAFT 重合と呼ばれます。

RAFT 重合の速度、つまりモノマーからポリマーへの変換速度は、主に伝播反応の速度に依存します (図 5)。これは、開始速度と停止速度が伝播速度よりもはるかに速いためです。伝播速度は活性種 P• の濃度 [P•] に比例しますが、停止反応の速度は 2 次であり、[P•] ²の 2 乗に比例します。これは、速度遅延 RAFT 重合中、停止生成物の形成速度が鎖成長速度よりも大幅に抑制されることを意味します。

速度遅延のないRAFT重合では、活性種P•の濃度は、RAFT剤が存在しない同等の従来の重合における濃度に近くなります。

主なRAFT平衡、したがって反応の速度遅延は、温度と化学的要因の両方の影響を受けます。^[10]高温は、付加ラジカルP _n -SC•(Z)-SP _{mではなく、フラグメンテーション生成物の形成を促進します。}フェニル基などのラジカル安定化Z基を持つRAFT剤は、付加ラジカルを促進します。また、モノマーにラジカル安定化機能がない成長ラジカル（例えば酢酸ビニル）も同様です。

メカニズムの点では、理想的な RAFT 重合にはいくつかの特徴があります。前平衡および再開始ステップは重合の非常に早い段階で完了するため、反応の主要生成物 (RAFT ポリマー鎖、RAFT-P _n ) はすべてほぼ同時に成長し始めます。主な RAFT 平衡の順方向および逆方向の反応は速く、鎖間での成長機会が均等になります。重合の過程で開始剤によってシステムに供給されるラジカルの総数は、RAFT 剤分子の数に比べて少ないため、開始ステップで形成された開始剤フラグメントを含む鎖ではなく、再開始ステップからの R グループ開始ポリマー鎖がシステム内の鎖の大部分を形成します。開始剤は開始時だけでなく重合中に継続的に分解するため、開始剤の分解から生じるポリマー鎖は狭い長さの分布を持つことができないため、これは重要です。これらのメカニズムの特徴により、モノマーからポリマーへの変換とともに平均鎖長が直線的に増加します。^[11]

他の制御ラジカル重合（例えばATRP）とは対照的に、RAFT重合は、バイラジカル停止イベントを減らすことによって分子量の制御された進化と低多分散性を達成するのではなく（いくつかのシステムでは、これらのイベントは実際に上記のようにいくらか減少する可能性がありますが）、むしろ、ほとんどのポリマー鎖がほぼ同時に成長を開始し、重合中に均等に成長することを保証することによって達成されます。^[11]

Z基とR基のガイドラインは、それらの機能と、重合に必要なモノマーの種類によって異なります。^{[12] [13] [14]}

Rグループ:

• Pnに対して良好なホモリティック脱離基でなければならない（主な平衡をマクロCTAとRラジカルの方向にシフトさせる）
• 重合を効率的に再開させる

Z グループの選択は以下に影響します:

• 中間体のチオカルボニルへの増殖ポリマーの付加速度
• 中間ラジカルの分裂速度

重合する目的のモノマーに基づいてR基とZ基を選択するためのガイドラインが提供されており、これらは図6と図7にまとめられています。モノマーは活性の高いものと低いものに分けられ、それぞれMAMとLAMと呼ばれます。MAMは活性の低い増殖ラジカル種を生成し、LAMはその逆です。したがって、MAMにはより活性なRAFT試薬が必要であり、LAMには活性の低い試薬が必要です。^[13]

RAFT合成においては、反応成分間のいくつかの比率が重要であり、通常は所望の重合度とポリマー分子量を制御または設定するために使用できます。^{[12] [14]}以下の比率はすべて初期モルに対する相対値です。

1. モノマーからRAFT試薬：予想される重合度（つまり、各ポリマー鎖中のモノマー単位の数）を与え、式（1）（下記参照）によってポリマーの分子量を推定するために使用できます。^{[12] [14]}
2. RAFT試薬対開始剤：ポリマー鎖の末端基を決定する。α末端の場合、この比率はR基（図5の4番目のステップ）から来る鎖の数と開始剤（図5の2番目のステップ）から来る鎖の数を与える。ω末端の場合、休止状態のポリマー鎖（末端にチオカルボニルチオを持つもの）とデッド鎖の割合を与える。^[12]
3. モノマーから開始剤へ：他のラジカル重合技術と同様に、成長速度はモノマーの濃度と開始剤濃度の平方根に比例します。^{[15] [12]}

式（１）：

${\displaystyle MW_{n}={\frac {(M_{0}-M_{t})}{RAFT_{0}}}MW_{M}+MW_{RAFT}}$

ここで、MW _nはポリマーの分子量、M ₀および M _tはそれぞれモノマーの初期モル数と最終モル数、RAFT ₀は RAFT 剤の初期モル数、MW _Mはモノマーの分子量、MW _RAFTは RAFT 剤の分子量です。M ₀ - M _{t はM 0} *X (X は変換率)と書き直すこともできるので、変換率に基づいてポリマーの平均分子量を推定できます。

Enz-RAFTは、開放容器内で酸素に敏感な重合を制御できるRAFT重合技術である。^{[16] [17]} Enz-RAFTは、1～4 μMのグルコースオキシダーゼを使用してシステムから溶存酸素を除去する。脱気は重合から切り離されているため、開始剤濃度を下げることができ、高度な制御と末端基の忠実性が可能になる。Enz-RAFTは多くの有機溶媒系で使用でき、最大80%のtert-ブタノール、アセトニトリル、ジオキサンで高い活性を示す。Enz-RAFTを使用すると、重合に事前の脱気は不要であるため、この技術はRAFTによるほとんどのポリマーの調製に便利である。この技術は、インペリアル・カレッジ・ロンドンのモリー・スティーブンス研究室でロバート・チャップマンとアダム・ゴームリーによって開発されました。

RAFT 重合は、分子量が制御され、多分散度が低い(多くのモノマーで 1.05 ～ 1.4) 幅広いポリマーを合成するために使用されています。

RAFT重合は、他の制御ラジカル重合と比較して、幅広いモノマーとの適合性があることで知られています。RAFTによって重合できるモノマーには、スチレン、アクリレート、アクリルアミド、および多くのビニルモノマーが含まれます。さらに、RAFTプロセスでは、ブロック、勾配、統計、櫛、ブラシ、星、ハイパーブランチ、ネットワークコポリマーなどの特定の高分子構造を持つポリマーの合成が可能です。これらの特性により、RAFTは多くのタイプのポリマー合成に役立ちます。^[18]

他のリビングラジカル重合技術と同様に、RAFTは、あるモノマーのポリマーを2番目のタイプのポリマーで鎖延長してブロック共重合体を生成することを可能にする。このような重合では、最初のモノマーのRAFT剤が2番目のモノマーにも適している必要があるという追加の課題があり、非常に異なる特性を持つモノマーのブロック共重合は困難である。^[18]

ブロック共重合体の場合、2 番目のブロックを重合するためのマクロ R 剤を選択するための異なるガイドラインが存在します (図 9)。

二官能性 R 基または二官能性 Z 基を持つ対称トリチオカーボネートを使用したマルチブロック共重合体も報告されています。

複数のジチオ基を持つ化合物（多機能RAFT剤と呼ばれることが多い）を使用すると、星型、ブラシ型、櫛型ポリマーを形成できます。星型ポリマーを例にとると、RAFTは、R基またはZ基のいずれかが星型のコアを形成できる点で、他のリビングラジカル重合技術とは異なります（図10を参照）。R基をコアとして使用すると、ATRPまたはNMPを使用した場合に見られる構造と同様の構造が得られますが、Z基をコアとして使用できることがRAFTのユニークな点です。Z基を使用すると、反応性ポリマーアームは成長中に星型のコアから切り離され、連鎖移動を受けるには、再びコアで反応する必要があります。^[18]

モノマーと反応条件の選択に関する柔軟性により、RAFT プロセスは、バイオマテリアルの生成において他の形態のリビング重合と有利に競合します。温度や pH 感度などの独自の特性を持つ新しいタイプのポリマーを構築できます。

具体的な材料とその用途としては、ポリマータンパク質複合体、ポリマー薬物複合体、酵素活性の媒介、分子認識プロセス、体内の特定の部位に薬物を送達できるポリマーミセルなどがあります。 ^[19] RAFTは、ポリマー鎖をポリマー表面にグラフトするためにも使用され、例えばポリマーミクロスフェアに使用されています。^[20]

重合は、幅広い溶媒（水を含む）で、幅広い温度範囲で実行でき、官能基許容度が高く、重合に金属が不要です。2014 年現在、市販の RAFT 剤の範囲は、ラジカル重合が可能なほぼすべてのモノマー クラスをカバーしています。

特定のRAFT剤は限られたモノマーセットにのみ適しており、RAFT剤の合成には通常、多段階の合成手順とそれに続く精製が必要である。^[11] RAFT剤は長期間にわたって不安定になる可能性があり、高度に着色しており、ジチオエステル部分が徐々に分解して小さな硫黄化合物を生成するため、刺激臭を発する可能性がある。結果として得られるポリマー中の硫黄と色の存在は、一部の用途では望ましくない可能性があるが、これは、さらなる化学的および物理的精製ステップによって、ある程度まで排除することができる。^[21]

• ラジカル（化学）
• 共重合体
• リビング重合
• ATRP（化学）
• NMP