ケトアシルシンターゼ

脂肪酸合成酵素（FAS）は、新規脂肪酸合成に関与する酵素系です。FASは、複数の構成酵素からなる反復的な多酵素であり、そのうちの1つがケトアシル合成酵素です。FASには、I型とII型の2種類があります。I型FASは、高度に統合された多ドメイン酵素です。単一のポリペプチド鎖上、または2つの異なる多機能タンパク質上に、反応シーケンスの特定の触媒活性を担う個別の機能ドメインが含まれています。II型FASは解離システムであり、構成酵素は一連の別々の遺伝子によってコードされる独立したタンパク質です。^{[ 2 ]}

ポリケチドシンターゼ（PKS）は、構造的にも機能的にも脂肪酸合成酵素（FAS）と関連しており、どちらもアセチルCoAやマロニルCoAなどの活性化された一次代謝産物の縮合を触媒する酵素である。

それらが触媒する主な反応は次のとおりです。^{[ 3 ]}

CO ₂ -CH ₂ -CO-S-CoA + CH ₃ -CO-S-PKS → CH ₃ -CO-CH ₂ -CO-S-PKS + CoA-H + CO ₂

FASと同様に、PKSはβ-ケトアシルシンターゼ（KS）、オプションの（マロニル）アシル転移酵素（MAT/AT）、およびホスホパンテチエニル化アシルキャリアタンパク質（ACP）または補酵素A（CoA）を使用します。また、両方ともケトレダクターゼ、デヒドラターゼ、およびエノイルレダクターゼを使用して、完全に飽和したアシル骨格を作成します。ただし、FASとは異なり、PKSは通常、より多くの生合成構成要素を使用し、より多様な長さの尾部を形成します。FASが使用する還元ステップは、PKSではオプションでもあります。これらを省略することで、より複雑な機能化パターンが可能になります。^{[ 4 ]}

ポリケチドには主に3つのタイプがあります。タイプI、タイプII、タイプIIIです。タイプIはFASタイプIと非常によく似ており、大きな多機能酵素内に直線状に整列し共有結合で融合した触媒ドメインを含んでいます。タイプIIは、単機能酵素ドメインを持つ、より解離しやすい複合体である傾向があります。PKSのもう1つの違いは、タイプIIIという別のタイプが存在することです。タイプIII PKSは、開始単位の選択、鎖の組み立て、折り畳みの促進において多機能です。^{[ 4 ]}

β-ケトアシル-ACPシンターゼIIIの特徴的な反応は、マロニル-ACP + アセチル-CoA => アセトアシル-ACP + CO ₂ + CoA である。システイン、ヒスチジン、アスパラギンはKAS IIIの触媒三残基を形成し、ピンポン反応機構を利用する。^{[ 1 ]}

KAS III が一般的に見られる生物の一つである大腸菌では、KAS III はチオラクトマイシンによって弱く阻害されます。^{[ 6 ]}同じ生物では、KAS III の最適 pH は 7、最適温度は 30～37  °C です。^{[ 7 ]}各生物の阻害物質、最適 pH、最適温度はわずかに異なります。しかし、これらの数値は一般的に酵素の理想的な環境をかなりよく示しています。

シロイヌナズナの3-ケトアシル-CoAシンターゼIは、ワックス生合成に関与する超長鎖脂肪酸合成に関わっている。^{[ 8 ]}この酵素は以下の反応を触媒する。

超長鎖アシル-CoA + マロニル-CoA ⇒ 超長鎖3-オキソアシル-CoA + CoA + CO ₂ ^{[ 9 ]}

これは、炭素数26以上の超長鎖脂肪酸の生成に関与していると考えられる伸長酵素である。^{[ 10 ]}メフルイジドとペルフルイドンはこの酵素の選択的阻害剤である。^{[ 11 ]}

3-ケトアシル-ACPシンターゼI（EC 2.3.1.41）は、II型FASにおける鎖伸長過程に関与している。この酵素がないと、不飽和脂肪酸が不足する。ACPとCoAの脂肪アシルチオエステルを基質として利用し、β-ケトアシル-ACPシンターゼIIとほぼ同等の特異性を持つ。^{[ 12 ]}

この酵素は一般的に、縮合反応、脱炭酸反応、およびアシル基転移反応に用いられる。

反応は次のように進行する。

アシル-[アシルキャリアタンパク質] + マロニル-[アシルキャリアタンパク質] → 3-オキソアシル-[アシルキャリアタンパク質] + CO2 + [アシルキャリアタンパク質]

例えば、大腸菌では、この酵素は3段階のクライゼン縮合反応によって脂肪アシル鎖を構築するために使用されます。反応は、アシルプライマー基質のトランスチオエステル化から始まります。次に、ドナー基質が脱炭酸されてカルバニオン中間体が形成され、これがプライマー基質のC1を攻撃して、伸長したアシル鎖を生成します。^{[ 13 ]}

シンターゼ I の阻害剤として知られている分子は数多くあります。例えば、特定のケースでは、アシル-CoA 自体が大腸菌で高濃度になると酵素を阻害します。セルレニンは、ベニバナ、ホウレンソウ、アブラナ、ニンニク、肺炎連鎖球菌、大腸菌、結核菌など、多くの菌種でシンターゼ I を阻害することが知られています。結核菌では、パルミトイル-CoA が阻害剤であり、チオラクトマイシンも多くの菌種で阻害剤です。^{[ 12 ]}

最適なpH範囲は生物によって大きく異なりますが、概して5.5から8.5の間です。最適な温度も同様で、 範囲の一方の端は20℃、もう 一方の端は37℃です。

3-ケトアシル-ACPシンターゼII ^{[ 14 ]}は、植物や細菌で起こるII型FASに関与しています。β-ケトアシル-ACPシンターゼIと非常によく似ていますが、両者にはわずかな違いがあります。主な違いの1つは、シンターゼIIはパルミトレオイル-ACPを基質として容易に利用できるのに対し、シンターゼIは利用できないことです。これにより、脂肪酸組成の温度依存的な調節が可能になります。^{[ 15 ]}

反応は次のように進行する。

( Z )-ヘキサデク-11-エノイル-[アシルキャリアタンパク質] + マロニル-[アシルキャリアタンパク質] → ( Z )-3-オキソオクタデク-13-エノイル-[アシルキャリアタンパク質] + CO2 ₊ [アシルキャリアタンパク質]

例えば、肺炎連鎖球菌では、シンターゼIIは伸長縮合酵素として使用されます。この酵素は、Cys134、His337、His303の触媒三残基、および活性部位に結合したPhe396と水分子を含んでいます。求核性システインはアシル酵素の形成に必要であり、全体的な縮合活性に使用されます。His337も縮合活性に使用され、特に遷移状態におけるマロニルチオエステルカルボニルの負電荷の安定化に使用されます。His303は、水分子を脱プロトン化してマロン酸への求核攻撃を可能にし、それによって重炭酸イオンを放出することで触媒作用を加速するために使用されます。Phe396は、基質の付加順序を制御するゲートキーパーとして機能します。^{[ 16 ]}

この酵素を阻害することが知られている分子は数多く存在する。例えば、セルレニンは、ホウレンソウ、アリウム・アンペルプラサム、大腸菌、肺炎連鎖球菌のシンターゼIIを阻害する。大腸菌では、プラテンシマイシン、チオラクトマイシン、ヨードアセトアミドも阻害剤として知られている。^{[ 15 ]}

最適な pH 範囲は、生物によって異なります。大腸菌では5.5～6.1、肺炎連鎖球菌では6.8～7、熱帯熱マラリア原虫では 7.5、ホウレンソウでは8.1～8.5 です。最適な温度は異なりますが、ほとんどの場合 30～37  °C の範囲内です。^{[ 15 ]}

カルコンシンターゼ（EC 2.3.1.74）、別名ナリンゲニンカルコンシンターゼは、以下の反応に関与する。

3 マロニル-CoA + 4-クマロイル-CoA → 4 CoA + ナリンゲニンカルコン + 3 CO ₂

例えば、 Medicago sativaでは、反応はローディング段階、脱炭酸段階、そして最後に伸長段階を経て起こります。^{[ 17 ]}

多くの阻害剤には、Sinapis alba、Daucus carota、およびPhaseolus vulgarisのセルレニン、Secale cerealeおよびAvena sativaのアピゲニン、Decale cereal、Daucus carota、およびXanthisma gracileのエリオジクチオールが含まれます。 ^{[ 17 ]}

この酵素が機能する最適なpHは生物によって異なりますが、一般的には6～8の間です。最適な温度も同様に30～45  ℃です。^{[ 17 ]}