レロンリマブ

レロンリマブ（コードネームPRO 140）は、ヒト免疫系のTリンパ球にあるCCR5受容体を標的としたヒト化 モノクローナル抗体です。トリプルネガティブ乳がん^[1]およびHIV感染症^[2]の治療における潜在的な治療法として研究されています。

米国食品医薬品局はPRO 140を優先承認対象に指定した。^[3]

COVID-19の治療薬として研究されたが、その目的には効果がなかったことが判明した。

PRO 140 は、Cytodyn Inc. によって開発されています。2007 年 5 月、この薬の第 1 相臨床試験の結果から、PRO 140 の「強力で、迅速で、長期にわたる、用量依存的で、非常に顕著な抗ウイルス活性」が実証されました。最高用量群の参加者は、1 キログラムあたり 5 ミリグラムを投与され、平均ウイルス量減少は -1.83 log ₁₀でした。平均して、1 ミリリットルあたり -1 log 10 を超える減少が、_この薬の 1 回の投与で 2 週間から 3 週間維持されました。^[4]最大の HIV RNA 減少は、2 mg/kg と 5 mg/kg の両方の投与を受けた患者で -2.5 log 10 にまで及びました。_[ 5 ^]

2018年2月、Cytodyn Incは、HIV感染におけるPRO 140の重要な併用療法試験で主要評価項目が達成され、PRO 140の毎週皮下注射と最適化されたARTによりさらに24週間（2018年8月末）継続されると発表しました。^{[6]この報告書では、PRO 140の350mgの単回皮下注射により、}プラセボを投与された患者と比較して、1週間以内にHIV-1 RNAウイルス量が0.5log以上、つまり68%減少したことが明らかにされています。主要な有効性評価項目の結果は、ASM Microbe 2018で発表されました。HIV感染の治療経験のある患者を対象にレロンリマブと標準的な抗レトロウイルス療法を併用した重要な試験では、試験を完了した患者の81%がHIVウイルス量50 cp/mL未満の抑制を達成しました。この集団に対する最近の承認薬は、ウイルス量抑制が50 cp/mL未満で、24週後に43%、48週後に45%の範囲です。2019年3月、CytoDynは、HIVのHAARTとの併用療法として、レロンリマブ（PRO140）のBLAの最初の部分を米国FDAに提出しました。2019年12月、同社は2020年1月にBLAを完了し、2020年第2四半期にFDAの承認を得る計画を確認しました。CytoDynは、HIVに対するレロンリマブ（PRO140）の単独療法の調査試験も実施しています。成功すれば、週1回のレロンリマブの自己投与は、HIV治療のパラダイムシフトを表すことになります。^{[7] [8]}

CytoDynは現在、さまざまな固形腫瘍におけるレロンリマブ（PRO140）の使用についても調査中です。2019年2月18日、CytoDynは黒色腫、膵臓がん、乳がん、前立腺がん、結腸がん、肺がん、肝臓がん、胃がんの8つの前臨床研究を開始すると発表しました。2018年11月23日、CytoDynはIND申請のFDA承認を受け、転移性トリプルネガティブ乳がん（mTNBC）患者を対象とした第1b/2相臨床試験を開始することを許可されました。2019年5月、米国食品医薬品局（FDA）は、CCR5陽性mTNBC患者の治療を目的としたカルボプラチンとの併用でレロンリマブ（PRO 140）にファストトラック指定を与えました。2019年7月、CytoDynは人道的使用の下で最初のmTNBC患者に投与したことを発表しました。同時に、未治療のmTNBC患者を対象とした第1b/2相試験が進行中で、2020年にトップラインデータが得られると見込まれている。成功すれば、未治療のmTNBC患者のデータは、米国FDAの迅速承認を求めるための基礎となる可能性がある。^[9] 2019年11月11日、CytoDynは、同社の未治療プロトコル（トリプルネガティブ乳がんの治療歴がない）に基づいて注射を受けた最初のTNBC患者で、ベースライン観察と比較して、2週間および5週間の観察間隔で循環腫瘍細胞（CTC）のレベルが大幅に低下し、腫瘍サイズが縮小したと報告した。CTCは腫瘍学試験における潜在的な代替エンドポイントであり、レベルの減少は長期的な臨床的利益を示唆している。^[10]最近発表された研究では、レロンリマブがマウスモデルにおける新しいヒト乳がん転移の数とサイズを減少させ、確立された転移のサイズを縮小させ、生存期間を延長することが実証された。^[11]

2019年5月、サイトダインはクリーブランドクリニックと共同で、非アルコール性脂肪肝炎を予防するレロンリマブ（PRO 140）の前臨床試験も開始した。11月に同社は肯定的な結果を報告した。^{[医学的引用が必要]}

2020年12月15日、サイトダイン社は重症から重篤なCOVID-19患者を対象とした第3相登録試験の登録者数をすべて達成した。試験結果では、現在の標準治療と比較して、28日後の主要評価項目である死亡率が24％減少したことが示された。統計的に有意ではないが、同社が要求した4回の投与ではなく、0日目と7日目に2回の投与しか許可しなかったため、試験が主要評価項目を達成できなかったと広く考えられている。レロンリマブの半減期は約10日であるため、28日目には薬の効果ははるかに少なかっただろう。^[要出典]

重症患者集団（侵襲的人工呼吸器（IMV）またはECMOを受けている入院患者）の統計分析により、レロンリマブを標準治療（「SoC」）に追加した場合、レロンリマブは14日目の死亡率を82％低下させることが明らかになりました（p=.0233、N=62）。レロンリマブを投与された患者は、SoCのみを投与された患者よりも14日目に生存する可能性が5倍以上高くなりました。重症患者集団の入院期間も5.5日短縮しました（N=62、p=.005）。

PRO 140は、侵入阻害剤として機能する研究室で作られた抗体です。^{[12] [13]} PRO 140はCD4細胞上のCCR5受容体に結合し、HIVが細胞に侵入する能力を妨げます。PA14抗体のヒト化形態であるPRO 140は、ケモカイン受容体CCR5モノクローナル抗体であり、in vitroでCCR5の自然な活性を拮抗しない濃度でCCR5向性HIV-1を阻害できます。HIV-1の侵入は、HIV-1エンベロープ糖タンパク質gp120とgp41によって媒介されます。gp120はCD4とCCR5co受容体分子に結合し、これがgp41を介したウイルス膜と細胞膜の融合を引き起こします。CCR5は、ウイルスの侵入と健康な細胞への感染に必要です。抗CCR5モノクローナル抗体であるPRO 140は、HIVが細胞に侵入するのを阻止し、ウイルスの複製を止めることができる。この抗体は、CCR5共受容体の特定の部位でウイルスと細胞の結合を防ぎ、その自然な活性を妨げることはない。他の侵入阻害剤とは異なり、PRO 140はモノクローナル抗体である。阻害のメカニズムは、アロステリックではなく競合的である。^[14]そのため、効果を発揮するには注射する必要がある。しかし、体内に入ると、PRO 140は60日以上CCR5に結合するため、^[15]隔週という頻度で投与できる可能性がある。^{[16] [17] HIV感染患者に対する治療関連毒性があることが示されている}高活性抗レトロウイルス療法と比較して、PRO140には多剤耐性や毒性がない。^[14]

CytoDyn社（CytoDyn）が開発中のモノクローナル抗体治験薬であるレロンリマブは、COVID-19の重症患者を含むCOVID-19患者の治療に安全かつ効果的かどうかを判断するために研究されている潜在的な薬剤の1つです。^[18] CD10およびCD12臨床試験の両方が終了したことで、現在入手可能なデータはCOVID-19の治療におけるレロンリマブの臨床的利益を裏付けていないことが明らかになりました。^[18]

• CCR5受容体拮抗薬の発見と開発
• 抗レトロウイルス薬

• 「がん治療中のレロンリマブの作用機序のアニメーション」HER2.COM 。 2021年1月1日閲覧。