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| ＰＲＤＭ１２ | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| 識別子 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| エイリアス | PRDM12、PFM9、HSAN8、PRドメイン12、PR/SETドメイン12 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：616458; MGI : 2685844;ホモロジーン: 10999;ジーンカード：PRDM12; OMA :PRDM12 - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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PRドメインジンクフィンガータンパク質12は、ヒトではPRDM12遺伝子によってコードされるタンパク質です。この遺伝子は通常、痛みを感じる神経細胞の発達中にオンになります。PRDM12遺伝子のホモ接合変異を持つ人は、先天性無痛症（CIP）を経験します。[5] [6] PRMD12は、ヒストンメチルトランスフェラーゼを媒介するより大きなドメインの一部です。酵素は遺伝子発現を制御するために遺伝子プロモーターを標的とします。[7]
構造
ヒトタンパク質アイソフォームは、PRドメイン（ SETメチルトランスフェラーゼドメインに関連）、3つのジンクフィンガー、およびC末端ポリアラニントラクトを含む367個のアミノ酸で構成されています。[5]
関数
PRDM12 は、痛みの知覚と感覚を助ける神経細胞の発達に影響を及ぼし、これは重要な進化上の利点です。ヒトでは、PRDM12 遺伝子の変異により、感覚ニューロンの発達の欠陥によって痛みの知覚が失われる可能性があります。[8]また、さまざまなタンパク質とさまざまな相互作用があり、影響を与えます。脊椎動物では、PRDM12 はDBX1遺伝子とNK X6遺伝子を直接抑制します。これは、強力な H3K9 メチルトランスフェラーゼであるG9a を利用することで達成されると考えられています。PRDM12 と DBX1 遺伝子および NKX6 遺伝子との相互抑制相互作用の結果として、PRDM12 は部分的に V1 介在ニューロン (脊椎動物の移動に不可欠) のプロモーターとして機能します。[9]これはPRドメインを含むジンクフィンガーファミリーフィンガーのグループのメンバーであり、「腫瘍形成の負の調節因子として機能するようであり、腫瘍関連遺伝子MDS1-EVI1、RIZ、BLIMP1、MEL1、およびPFM1が含まれます。したがって、 PRDM12はder(9) [派生染色体9] CDR [共通欠失領域]内の魅力的な候補腫瘍抑制遺伝子です。」[10] PRDMファミリーのいくつかのメンバーは、ヒト疾患、特に固形癌や血液悪性腫瘍において腫瘍抑制因子または腫瘍形成プロセスを促進する因子として作用することがわかっています。さらなる研究によりPRDMタンパク質の標的遺伝子が明らかになり、PRDMファミリーの機能に対する理解が深まることが期待されます。[11]アフリカツメガエルの胚では、PRDM12の発現はSIX1、PAX3、ISLET1、PAX6遺伝子の側方発現領域と部分的に共局在していたが、 FOXD3およびSIX3遺伝子の側方発現領域とは共局在していなかった。BMP4が過剰発現した場合、胚ではPRDM12の発現が増加した。データは、アフリカツメガエルの胚におけるPRDM12の発現調節がBMPおよびWntシグナル伝達によって制御されていることを示した。[12]
PRDM12 は、痛みが知覚される神経経路を制御するタンパク質をコードしており、PR ドメイン ジンク フィンガー タンパク質 12 として知られています。 [13]このタンパク質は、ヒストン H3-K9 ジメチル化の制御において重要な役割を果たしています。[12] [14] PRDM12 のタンパク質は、神経終末の発達にも直接影響します。このタンパク質は、痛みを感知するニューロンと同じ発達段階で合成され、両者の成長は連動しています。[6]この遺伝子の変異により、機能しないタンパク質が生成され、痛みを感知する神経終末の発達が妨げられ、生物は痛みに敏感ではなくなります。[15]この痛みを感知する神経終末の欠如は、熱いストーブの目や骨折などで怪我をしたときにそれを感知できないため、個人に深刻な害を及ぼす可能性があります。[6] PRDM12 のタンパク質は、慢性骨髄性白血病の腫瘍抑制因子であることもわかっています。[10]このタンパク質は、クロマチンを改変することで遺伝子発現を制御します。[15] PRDMファミリーは、いくつかの例外を除いて、ヒストンを修飾するために酵素の助けを必要とする傾向があります。[16]
臨床的意義
人間では、PRDM12遺伝子の変異により、感覚ニューロンの発達の欠陥によって痛みの知覚が失われることがあります。[8] PRDM12遺伝子の変異によって生じる可能性のある疾患や症状は数多くあります。
先天性無痛症（CIP）は、痛みを感じられないことが特徴です。[17]これは、痛覚受容器の欠損または機能不全のために出生時に存在するまれな状態です。[17] CIPを引き起こす可能性のある遺伝子は3つあります。まず、 SCN9Aの変異により、遺伝子が機能しなくなるため、痛覚受容器が有害な刺激に反応できなくなります。[17]次に、NTRK1の変異により遺伝子の機能が失われ、痛覚受容器の発達が失敗します。[17]最後に、研究者らは、この状態に関連していると思われるPRDM12のホモ接合変異を10個特定しました。[15]過去の研究では、PRDM12がクロマチンの修飾に関与していることが示されています。[15]クロマチンは、染色体に付着してエピジェネティックスイッチとして機能することで、遺伝子のオン/オフを切り替えることができます。[15]クロマチンはニューロンの発達に大きな役割を果たしているため、研究者はPRDM12遺伝子の変異が痛覚受容器と神経線維の正常な発達を妨げるという仮説を立てました。 [15]その後、研究者らはこの病気の患者の神経生検を研究し、この病気に罹患している患者は足の痛みを感知する神経線維が欠乏しているか、あるべき量の半分しかないことを発見しました。[15]
PRDM12遺伝子の変異によって引き起こされる別の病気は、遺伝性感覚・自律神経性ニューロパシーVIII型です。[要出典] HSAN VIIIは非常にまれな常染色体劣性遺伝性疾患で、出生時に発症し、痛みを感じることができず、発汗できない（無汗症）のが特徴です。[要出典]無汗症は、高熱の頻繁な発作を引き起こす可能性があります。[要出典]この病気の他の兆候には、早期の歯の喪失、重度の軟部組織損傷、虫歯および粘膜下膿瘍、原発性低石灰化、および下顎骨骨髄炎などがあります。[18]この病気の患者では、感覚神経の異常な機能が感覚喪失の原因となります。[要出典]
PRDM12遺伝子の変異によって引き起こされる可能性のある3番目の症状は、中顔面幼児擦過傷症候群（MiTES）です。[19] MiTESは最近発見された症状で、血縁関係のない3人の子供で最近報告されました。[19]生後1年目から鼻と目の周りを執拗に掻くと、この症状のある患者は深い瘢痕の傷が残ります。[19]医師によると、これらの傷のために、この症状は児童虐待と間違えられやすいそうです。 [19]研究者らは、MiTESの患者5人のうち4人が、HSAN VIIIを引き起こすPRDM12遺伝子の同じ常染色体劣性変異を持っていることを発見しました。[19 ]
PRDMファミリーのメンバーはすべて、さまざまな種類の癌における過剰発現、エピジェネティックスプライシング、欠失、または突然変異に関連付けられています。[20]特にPRDM12は、クローン幹細胞疾患である慢性骨髄性白血病で役割を果たしていることが判明しています。 [21]研究者は微小欠失をマッピングし、最小限の共通欠失領域を特定しました。[21]この共通欠失領域内にPRDM12遺伝子がありました。[21] PRDMファミリーには腫瘍抑制遺伝子が含まれており、腫瘍形成の負の調節因子として機能するため、PDRM12は慢性骨髄性白血病の理想的な候補腫瘍抑制遺伝子です。[21]
参考文献
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- ^ abc GRCm38: Ensembl リリース 89: ENSMUSG00000079466 – Ensembl、2017 年 5 月
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