オリゴペプチダーゼ

オリゴペプチダーゼは、ペプチドを切断しますが、タンパク質は切断しない酵素です。この特性はその構造によるもので、この酵素の活性部位は、ペプチドのみが到達できる狭い空洞の端にあります。

タンパク質は生物にとって不可欠な高分子です。タンパク質は継続的に構成アミノ酸に分解され、新しいタンパク質の合成に再利用されます。すべての細胞タンパク質には半減期があります。たとえば、人間では、肝臓と血漿のタンパク質の50％が10日で入れ替わりますが、筋肉では180日かかります。平均すると、80日ごとに約50％のタンパク質が完全に入れ替わります。^[2]各細胞タンパク質濃度を最適レベルに保つには、タンパク質分解の調節が合成と同じくらい重要ですが、この分野の研究は1970年代末まで残っていました。この時までは、1950年代にベルギーの細胞学者クリスチャン・ド・デューブによって発見されたリソソームが、リソソーム加水分解酵素による細胞内外タンパク質の完全な消化を担っていると考えられていました。

1970 年代から 1980 年代にかけて、この見解は劇的に変化しました。新たな実験的証拠により、生理学的条件下では、非リソソームプロテアーゼが細胞内および/または細胞外タンパク質の限定的なタンパク質分解を担っていることが示されました。この概念は、もともと Linderstᴓm-Lang が 1950 年に考案したものです。 ^[3]内因性または外因性のタンパク質は、非リソソームプロテアーゼによって中程度のサイズのポリペプチドに処理され、遺伝子および代謝調節、神経、内分泌、免疫学的役割を果たし、その機能不全によって多くの病状が説明できる可能性があります。その結果、タンパク質分解はもはやタンパク質の生物学的機能の終わりを意味するものではなく、むしろ細胞生物学のまだ探求されていない側面の始まりを意味するようになりました。多くの細胞内または細胞外プロテアーゼは、必須の生物学的活性を備えたタンパク質断片を放出します。これらの加水分解プロセスは、プロテアソーム、プロタンパク質転換酵素、^[4] 、カスパーゼ、レンニン、カリクレインなどのプロテアーゼによって実行されます。非リソソームプロテアーゼによって放出される生成物には、ホルモン、神経ペプチド、エピトープなどの生理活性オリゴペプチドがあり、これらは放出されると、生理活性オリゴペプチドのトリミング、変換、および/または不活性化を促進する特定のペプチダーゼによって生物学的活性が調整される可能性があります。

オリゴペプチダーゼの歴史は、ノナペプチドであるブラジキニンの不活性化を引き起こす酵素がウサギの脳で探索された1960年代後半に遡ります。^[5] 1970年代前半から中頃には、ブラジキニン不活性化の90%以上を担う2つのチオール活性化エンドペプチダーゼがウサギの脳の細胞質から単離され、特徴付けられました。^{[6] [7]}これらは、EOPA（エンドオリゴペプチダーゼA、EC 3.4.22.19）およびプロリルエンドペプチダーゼまたはプロリルオリゴペプチダーゼ（POP）（EC 3.4.21.26）に相当します。これらの酵素の活性はオリゴペプチド（通常8〜13アミノ酸残基）に限定されており、タンパク質や大きなペプチド（30アミノ酸残基超）を加水分解しないため、オリゴペプチダーゼと命名されました。^[8] 1980年代前半から中頃には、哺乳類組織の細胞質に存在する他のオリゴペプチダーゼ、主にメタロペプチダーゼが発見され、例えばTOP（チメトオリゴペプチダーゼ、EC 3.4.24.15）^[9]やニューロリシン（EC 3.4.24.16）^[10]などが報告されている。それ以前には、ACE（アンジオテンシン変換酵素、EC 3.4.15.1）とNEP（ネプリライシン、EC 3.4.24.11）がそれぞれ1960年代末^[11]と1973年^[12]に発見されている。

短い「オリゴペプチド」は、主に30アミノ酸未満の長さで、ホルモン、病原体に対する監視、神経活動において重要な役割を果たしています。したがって、これらの分子は常に特異的に生成され、不活性化される必要があり、これがオリゴペプチダーゼの役割です。オリゴペプチダーゼは、1979年に造られた用語で、膵臓酵素、プロテアソーム、カテプシンなど、タンパク質の消化や処理には関与しないエンドペプチダーゼのサブグループを指します^{[8] [13]}。プロリルオリゴペプチダーゼまたはプロリルエンドペプチダーゼ（POP）は、オリゴペプチダーゼがオリゴペプチドと相互作用して代謝する方法の良い例です。ペプチドは、活性部位がある8,500Å ^3の内部空洞に到達するために、まず酵素表面の4Åの穴に侵入する必要がある。 ^{[1] [14]}ペプチドのサイズはドッキングに非常に重要であるが、酵素とリガンドの両方の柔軟性は、ペプチド結合が加水分解されるかどうかを決定する上で重要な役割を果たしているようだ。^{[15] [16]}これは、切断可能な結合の周りのアミノ酸側鎖の化学的特徴に由来するタンパク質分解酵素の古典的な特異性とは対照的である。^[17]多くの酵素研究がこの結論を支持している。^{[15] [18]}この特異な特異性は、T細胞受容体とそのエピトープとの相互作用を説明するために使用されるペプチドの立体配座の融合の概念^[19]が、オリゴペプチダーゼの酵素特異性を説明する可能性が高いことを示唆している。オリゴペプチダーゼのもう一つの重要な特徴は、環境の酸化還元（レドックス）状態に対する感受性である。^{[6] [7]}「オンオフ」スイッチは、ペプチド結合および/または分解活性の質的変化をもたらす。しかし、レドックス状態は細胞質酵素（TOP ^{[20] [21]} ニューロリシン^{[22] [23]} POP ^[24]および Ndl-1 オリゴペプチダーゼ、^{[25] [26]）にのみ強い影響を及ぼす。}細胞膜オリゴペプチダーゼ（アンジオテンシン変換酵素およびネプリライシン）には影響を及ぼさない。したがって、細胞内環境の酸化還元状態は、チオール感受性オリゴペプチダーゼの活性を調節し、それによってプロテアソーム産物の運命を決定し、それらを完全に加水分解するか、あるいはそれらをMHCクラスIペプチドなどの生理活性ペプチドに変換することに寄与している可能性が高い。^{[16] [27] [28]}

前世紀半ば頃の中枢神経系からの神経ペプチドとペプチドホルモン（ACTH、β-MSH、エンドルフィン、オキシトシン、バソプレシン、LHRH、エンケファリン、サブスタンスP）、および末梢血管作動性ペプチド（アンジオテンシン、ブラジキニン）の発見以来、既知の生物学的に活性なペプチドの数は飛躍的に増加しています。これらはシグナル伝達分子であり、生理学的恒常性（神経ペプチド、ペプチドホルモン、血管作動性ペプチドなど）から免疫学的防御（MHCクラスIおよびII、サイトカイニンなど）、および複数の作用を示す調節ペプチドまで、生命のあらゆる重要な側面に関与しています。これらのペプチドは、細胞内または細胞外のタンパク質前駆体の部分的なタンパク質分解から生成され、いくつかの処理酵素またはプロテアーゼ複合体（レンニン、カリクレイン、カルパイン、プロホルモン転換酵素、プロテアソーム、エンドソーム、リソソーム）によって行われ、タンパク質をペプチド（生物学的活性を持つものを含む）に変換します。結果として生じるさまざまなサイズのタンパク質断片は、容易に遊離アミノ酸に分解されるか、^[29]オリゴペプチダーゼによって捕捉されます。オリゴペプチダーゼの特有の結合特性や触媒特性により、不活性なペプチド前駆体をトリミングして活性型に変えたり、^{[27] [11]}生理活性ペプチドを新しいペプチドに変換したり、^[30]それらを不活性化して特定の受容体の連続的な活性化を抑制したり、^{[6] [7]}新しく生成された生理活性ペプチドをそれ以上の分解から保護したりすることで、ペプチドシャペロンのような活性を発揮します。^{[16] [28]} TOPは、普遍的な細胞質オリゴペプチダーゼであり、この酵素が癌細胞に対する免疫防御において重要な役割を果たす可能性があることを示す注目すべき例です。^[27]また、細胞の細胞質から新しい生理活性ペプチドを釣り上げるためのフックとしても効果的に使用されています。^[31]

細胞間相互作用や神経精神疾患、自己免疫疾患、神経栄養疾患におけるペプチドの関与は、ペプチドミクス^[32]と遺伝子サイレンシングのアプローチを待っており、オリゴペプチダーゼの新興時代における新しい概念の形成を促進するであろう。

オリゴペプチダーゼが多くの病態に関与していることは、以前から報告されている。酵素構造と触媒機構に関する徹底的な知識の恩恵を最も受けてきたのは ACE であり、これにより心血管疾患および治療におけるその役割についての理解が深まった。したがって、30 年以上にわたり、ヒトの高血圧症の治療には、カプトプリル、エナラプリル、リシノプリルなどの活性部位特異的阻害剤による ACE 阻害が利用されてきた。^[33]他のオリゴペプチダーゼ、特にヒトの疾患に関与するものについては、既存の研究が有望ではあるものの、ACE ほどには発展していない。その例をいくつか挙げると、a) 神経組織の POP は、心的外傷後ストレス、うつ病、躁病、神経性過食症、拒食症、統合失調症などの神経精神疾患に関与していることが示唆されており、^[14]でレビューされている。b ) NEP は癌に関与している。^[34] c) TOPは結核^[28]や癌^[27]に関与していることが報告されている。 d) EOPAまたはNUDEL/EOPA（NDEL1 /EOPA遺伝子産物）は、ヒト胎児の皮質形成中の神経細胞の移動（滑脳症）や、統合失調症の場合のように成人の神経突起伸展に関与している。^{[26] [35]}偶然にも、神経組織の発達に関連する活性がPOPに示唆されているが、タンパク質分解活性は関与していない。^[36] 腸内にオリゴペプチダーゼが存在しないことも、腸性肢端皮膚炎の患者に見られる血清亜鉛濃度の低下の原因であった。^[37]

• ペプチダーゼとその阻害剤に関する MEROPS オンライン データベース 2017-04-04 にWayback Machineでアーカイブ