ヘンリーの反応

ヘンリー反応は、有機化学における古典的な炭素-炭素結合形成反応である。1895年にベルギーの化学者ルイ・ヘンリー（1834-1913）によって発見されたこの反応は、塩基の存在下でニトロアルカンとアルデヒドまたはケトンを結合させてβ-ニトロアルコールを形成する。 ^{[1] [2] [3]このタイプの反応は}、ニトロアルドール反応（ニトロアルカン、アルデヒド、アルコール）とも呼ばれる。これは、23年前に発見された、2つのカルボニル化合物を結合させて「アルドール」（アルデヒドとアルコール）として知られるβ-ヒドロキシカルボニル化合物を形成するアルドール反応とほぼ類似している。 ^{[2] [4]}ヘンリー反応は、対応する生成物が他の有用な合成中間体に簡単に変換できるため、有機化学の分野では有用な技術である。これらの変換には、その後の脱水によるニトロアルケンの生成、第二級アルコールの酸化によるα-ニトロケトンの生成、またはニトロ基の還元によるβ-アミノアルコールの生成が含まれます。

これらの用途の多くは、β遮断薬( S )-プロプラノロール、^{[5] [6]} HIVプロテアーゼ阻害剤アンプレナビル(Vertex 478)、およびアントラサイクリン系抗生物質の炭水化物サブユニットであるL-アコサミンの構築を含むさまざまな医薬品の合成において例示されています。^[6] L-アコサミン合成の合成スキームは、この記事の「実施例」セクションに記載されています。

ヘンリー反応は、ニトロアルカンのα炭素位が脱プロトン化されてニトロネートが形成されることから始まります。ほとんどのニトロアルカンのpKaは約17です。^{[7] [8]}この構造は、脱プロトン化された炭素とニトロ基のオキシアニオンの両方で求核性ですが、 ^[9]観察された結果は、炭素がカルボニル化合物を攻撃することです。結果として生じるβ-ニトロアルコキシドは、もともとニトロアルキル構造を脱プロトン化した塩基の共役酸によってプロトン化され、それぞれのβ-ニトロアルコールが生成物として得られます。

ヘンリー反応のすべてのステップは可逆的です。これは、反応中に生成物を形成するための決定的なステップがないためである。このため、研究は反応を完了させるための修正に向けられてきた。^{[2] [3]} これに関する詳細は、この記事の修正のセクションに記載されています。

下の図は、ヘンリー反応に何ら手を加えずに立体選択性について一般的に受け入れられているモデルの 1 つを示しています。このモデルでは、立体選択性はモデル内の R 基 (炭素鎖など) のサイズと、ニトロ基とカルボニル酸素を互いに反対方向に (分子の反対側に) 配向させることで双極子を最小化する遷移状態によって決まります。R 基はヘンリー反応の遷移状態において役割を果たします。各基質の R 基が大きいほど、互いに離れる傾向があります (一般に立体効果と呼ばれます)。^{[3] [10]}

反応の可逆性とニトロ置換炭素原子の容易なエピマー化傾向（いくつかの要因の中でも）のため、ヘンリー反応では通常、エナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物が生成されます。このため、反応に何らかの修正を加えなければ、立体選択性の説明はほとんどできません。 ^[3]近年、研究の焦点は、この合成上の課題を克服するためにヘンリー反応の修正に移っています。

エナンチオ選択的ニトロアルドール反応の最初の例は、1992年に柴崎触媒を用いて報告されました。^[11]ヘンリー反応でエナンチオ選択性またはジアステレオ選択性を誘導するために最も頻繁に使用される方法の1つは、キラル金属触媒の使用であり、ニトロ基とカルボニル酸素がキラル有機分子に結合した金属に配位します。使用された金属には、亜鉛、コバルト、銅、マグネシウム、クロムなどがあります。^[12] この配位の描写は上に示されています。

ヘンリー反応が合成的に魅力的な多くの特徴の 1 つは、反応を進行させるために触媒量の塩基のみを使用する点です。さらに、アルカリ金属水酸化物、アルコキシド、炭酸塩、フッ化物アニオン源 (TBAF など) などのイオン性塩基、または TMG、DBU、DBN、PAP などの非イオン性有機アミン塩基など、さまざまな塩基を使用できます。使用する塩基と溶媒は、反応の全体的な結果に大きな影響を与えません。^[2]

ヘンリー反応の主な欠点の 1 つは、反応全体を通じて副反応が発生する可能性があることです。反応の可逆性 (または「レトロヘンリー」) により反応が進行しなくなる可能性があるほか、β-ニトロアルコールは脱水を起こす可能性もあります。立体障害のある基質の場合、塩基触媒による自己縮合 (カニッツァーロ反応) が発生する可能性もあります。カニッツァーロ反応の一般的なスキームを以下に示します。^[2]

ヘンリー反応には、一連の改良が加えられてきました。これらの中で最も重要なものには、化学選択性および位置選択性を向上させるために高圧および場合によっては無溶媒条件を採用すること^[2]や、エナンチオ選択性またはジアステレオ選択性を誘導するためにキラル金属触媒を使用することなどがあります^[12] 。アザヘンリー反応はニトロアミンの生成にも使用され、ビシナルジアミンの合成のための信頼性の高い合成経路になり得ます^{[13] 。}

おそらくヘンリー反応の最も合成的に有用な改良の一つは、有機触媒の使用である。^{[2] [12] [14]}触媒サイクルを下に示す。

ベンジャミン リストは、これは大まかな説明ではあるものの、彼の短いレビューでは、これが有機触媒が関与するほぼすべての反応に対する妥当なメカニズムの説明であることが示されていると述べています。このタイプの反応の例は、この記事の「例」のセクションで説明されています。

ヘンリー反応には、前述の変更以外にもさまざまな変更があります。これには、反応しないアルキルニトロ化合物を対応するジアニオンに変換してカルボニル基質とより速く反応する、PAPを塩基として使用して反応を加速する、アルデヒドとα,α-二重脱プロトン化ニトロアルカンの反応性を利用してニトロネートアルコキシドを生成し、プロトン化されると主にシンニトロアルコールを生成する、そして最後に、ニトロ基の1つの酸素原子がシリル保護されたニトロネートアニオンを生成して、フッ化物アニオン源の存在下でアルデヒドと反応するとアンチβ-ニトロアルコールを生成する、などが含まれます。^{[2] [3]}

産業用途

1999年、メンゼルと同僚は、アントラサイクリン系抗生物質の炭水化物サブユニットであるL-アコサミンの合成経路を開発した。^{[6] [15]}

産業用途

ベンズアルデヒドとニトロメタンを反応させ、ルイス酸として亜鉛トリフラート、ジイソプロピルエチルアミン（DIPEA）、キラル配位子としてN-メチルエフェドリン（NME）からなる触媒系を用いて不斉合成を行うことで、エナンチオ選択的アルドール付加生成物を不斉合成で得ることができる。^{[16]この反応の}ジアステレオ選択的な バリエーションを以下に示す。^[17]

全合成

2005年、バルアと同僚らは、柴崎の不斉ヘンリー反応を鍵段階として、強力なアミノペプチダーゼ阻害剤である(-)-ベスタチンの全合成を全収率26%で完了した。（下図）^{[6] [18]}

有機触媒

2006年、ヒエムストラと同僚らは、芳香族アルデヒドとニトロメタンの反応における不斉触媒としてキニーネ誘導体の利用を検討した。特定の誘導体を使用することで、適切な触媒の使用による直接的なエナンチオ選択を誘導することができた。^[19]

生体触媒

2006年、Purkarthoferらは、Hevea brasiliensis由来の( S )-ヒドロキシニトリルリアーゼが( S )-β-ニトロアルコールの形成を触媒することを発見した。 ^[20] 2011年、FuhshukuとAsanoは、Arabidopsis thaliana由来の( R )-選択的ヒドロキシニトリルリアーゼが、ニトロメタンと芳香族アルデヒドから( R )-β-ニトロアルコールの合成を触媒できることを示した。^[21]

• ヘンリーの反応に関するメディア（Wikimedia Commons）