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| エイリアス | NRG3、HRG3、プロニューレグリン3 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | OMIM :605533; MGI :1097165; HomoloGene :32051; GeneCards :NRG3; OMA :NRG3 - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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ニューレグリン 3はNRG3としても知られ、ヒトではNRG3遺伝子によってコードされるニューレ グリンタンパク質ファミリーの神経に富むメンバーです。[5] [6] NRGは、上皮成長因子、 EGF様ポリペプチド成長因子のスーパーファミリーの一部であるシグナル伝達タンパク質のグループです。これらのタンパク質グループは、システイン残基のコンセンサス配列によって予測される 6 つのシステイン残基と 3 つのジスルフィド結合からなる「EGF 様ドメイン」を持っています。[7]
ニューレグリンは、単一遺伝子からの選択的スプライシングによって形成される多様なタンパク質ファミリーであり、上皮細胞、グリア細胞、筋細胞の成長と分化の調節に重要な役割を果たしています。これらのタンパク質群は、乳房、心臓、骨格筋における細胞間結合にも役立ちます。[6] [8] 4つの異なる種類のニューレグリン遺伝子が特定されており、NRG1、 NRG2、 NRG3、NRG4です。NRG1アイソフォームは広範囲に研究されていますが、ファミリーの他の遺伝子についてはほとんど情報がありません。NRGはERBB3およびERBB4チロシンキナーゼ受容体に結合します。[6]次に、多くの場合ERBB2で構成されるホモ二量体またはヘテロ二量体を形成しますが、ERBB2はどのリガンドにも結合することが観察されていないため、共受容体として機能すると考えられています。[9] [10] NRGはERBB受容体に結合し、受容体のC末端リンク上の特定のチロシン残基のリン酸化と細胞内シグナル伝達タンパク質の相互作用を促進する。 [11]
NRGは神経系の発達、維持、修復にも重要な役割を果たします。これは、NRG1、NRG2、NRG3が中枢神経系だけでなく嗅覚系でも広く発現しているためです。[11]研究では、マウスではNRG3は発達中の中枢神経系と成体に限定されていることが観察されています。[6]以前の研究では、心臓の発達におけるNRG1、ERBB2、ERBB4の役割も強調されています。ERBB2、ERBB4、またはNRG1を欠損したマウスは、心室での心筋小柱の発達の終了から中期胚発生段階で死亡することが観察されました。これらの結果は、心内膜でのNRG1発現が、心筋でのERBB2とERBB4の発現を活性化するために必要な重要なリガンドであることを確認しています。[6]
関数
ニューレグリンはERBBファミリー受容体のリガンドであり、NRG1とNRG2はERBB3とERBB4の両方に結合して活性化することができるが、NRG3の結合はチロシンリン酸化を刺激し、ERBB4受容体チロシンキナーゼの細胞外ドメインにのみ結合し、ERBBファミリー受容体の他のメンバーであるERBB2とERBB3には結合できない。[6]
NRG1は、皮質細胞の移動と配列を制御し、胎児大脳皮質の発達に重要な役割を果たします。[12] NRG1とは対照的に、NRG3遺伝子のpremRNAスプライシング、およびその脳での転写プロファイルと機能に関する情報は限られています。[6]最近発見されたhFBNRG3（ヒト胎児脳NRG3; DQ857894）は、ヒト胎児脳からのNRG3の代替クローンアイソフォームであり、ERBB4 / PI3K / AKT1経路の助けを借りてオリゴデンドロサイトの生存を促進し 、神経発達と脳機能におけるNRG3-ERBB4シグナル伝達にも関与しています。 [ 13 ]
研究によりNRG1とNRG3はパラログであることが明らかになっているが、NRG3のEGFドメインはNRG1と31%しか同一ではない。NRG3のN末端ドメインは、多くのNRG1異性体に起因するIg様ドメインとクリングル様ドメインを欠いているため、感覚運動ニューロン由来因子（SMDF）のドメインに似ている[15]。ハイドロパシープロファイル研究では、NRG3は分泌タンパク質に共通する疎水性N末端シグナル配列を欠いているが、位置（W66–V91）に非極性または非荷電アミノ酸の領域を含むことが示されている[6]。SMDFで見つかったアミノ酸領域は、NRG3のこの非極性部位に類似しており、小胞体膜を横切る転座因子として機能する内部の未切断シグナル配列として機能することが提案されている。[15]
臨床的意義
最近のヒト遺伝学的研究では、ニューレグリン3遺伝子（NRG3）が、遺伝子内に構造的および遺伝的変異が生じると、統合失調症、発育不全、注意欠陥関連障害、双極性障害など、さまざまな種類の神経発達障害を引き起こす潜在的なリスク遺伝子であることが明らかになっています[16]
最も重要なことは、NRG3遺伝子の変異が統合失調症の感受性と関連していることである。[17]統合失調症に関与するNRG3のアイソフォーム特異的モデルの増加が報告されており、rs10748842との相互作用が観察されている。これはNRG3リスク多型であり、NRG3転写調節異常が分子リスクメカニズムであることを示す。[18]
これらのアイソフォームはヒルシュスプルング病とも関連していることが分かっている。[19]
統合失調症
NRG-ERBBシグナル伝達経路のいくつかの遺伝子は統合失調症の遺伝的素因に関与していることが示唆されており、ニューレグリン3（NRG3）はその相同遺伝子NRG1に類似したタンパク質をコードしており、どちらも神経系の発達において重要な役割を果たしている。自閉症や統合失調症などの他の病態で観察されているように、任意のタンパク質ファミリーのいくつかのメンバーは、個別にまたは一緒に、同じ表現型と関連する可能性が高い。[20] [21]
ヒトの脳の発達におけるNRG3アイソフォーム発現の時間的、診断的、組織特異的な調節に関する最近の研究では、qRT-PCR （定量的ポリメラーゼ連鎖反応）を使用して、14週から85歳までの286人の正常および罹患（双極性障害または極度のうつ病）候補者の死後背外側前頭前野における4つのクラスのNRG3を定量しました。[18]研究者らは、NRG3の4つのアイソフォームクラス（I-IV）のそれぞれが、ヒトの新皮質の発達と老化を通じて独自の発現軌跡を示すことを観察しました。
- NRG3 クラス I は、統合失調症での観察結果と一致して、双極性障害および大うつ病性障害で増加しました。
- NRG3クラスIIは双極性障害で増加し、クラスIIIは重度のうつ病症例で増加しました。
- NRG3クラスI、II、IVは発達段階に積極的に関与しており、
- rs10748842リスク遺伝子型は、脳におけるこれまでの報告と一致して、クラスIIおよびIIIの発現の上昇を予測し、組織特異的解析では、クラスIIおよびIIIがNRG3の脳特異的アイソフォームであることを示唆した。[18]
参考文献
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さらに読む
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