ニブリン

ニブリン（NBNまたはNBS1とも呼ばれる）は、ヒトではNBN遺伝子によってコードされるタンパク質である。^{[ 5 ] [ 6 ] [ 7 ]}

ニブリンは、ゲノムに深刻な損傷を与える二本鎖切断（DSB）の修復に関与するタンパク質です。これは、NBS1/hMre11/RAD50（N/M/R、より一般的にはMRNと呼ばれる）二本鎖DNA切断修復複合体のメンバーとして同定された754アミノ酸からなるタンパク質です。 ^{[ 8 ]}この複合体はDNA損傷を認識し、DSB部位に迅速に移動して核フォーカスを形成します。また、生理的および変異原性のDNA二本鎖切断（DSB）の末端処理を含むN/M/R（MRN）タンパク質複合体の活性の調節にも関与しています。^{[ 9 ]}

細胞応答は、損傷センサー、損傷修復のエフェクター、およびシグナル伝達によって実行されます。中心的な役割は、DSBシグナル伝達カスケードを活性化し、ヒストンH2AXやNBS1などの下流基質をリン酸化することによって、アタキシア・テランギエクタシア変異（ATM）によって担われます。NBS1は、 FHA / BRCTドメインとリン酸化ヒストンH2AXとの相互作用によってDSB部位に移動します。ニブリンC末端hMre11結合ドメインと相互作用すると、hMre11とhRad50は細胞質から核に移動し、その後DSB部位に移動します。最終的に、N/M/Rに移動し、損傷部位で焦点を形成します。^{[ 10 ]}

DSBは、 B細胞とT細胞の初期発生中のV(D)J組換え中に発生します。これは免疫系の細胞が発達している段階であり、DSBはリンパ系細胞の発達に影響を与えます。DSBは成熟B細胞の免疫グロブリンクラススイッチでも発生します。^{[ 9 ]} しかし、より頻繁には、DSBは放射線模倣化学物質や電離放射線(IR)などの変異原性因子によって引き起こされます。

前述のように、DSBはDNAに極めて大きな損傷を与えます。DSBの修復に欠陥のある突然変異は、修復されないDSBを蓄積する傾向があります。そのような突然変異の1つは、放射線過敏症であるナイメーヘン染色体不安定症候群（NBS）に関連しています。 ^{[ 11 ]}これはまれな常染色体劣性遺伝性の染色体不安定症です。NBS1遺伝子のエクソン6～10内の突然変異と関連しており、その結果、切断されたタンパク質が生成されます。 ^{[ 9 ]} NBSの特徴には、小頭症、頭蓋の特徴、成長遅延、性成熟障害、免疫不全/再発性感染症、および癌への素因が含まれます。この癌への素因は、リンパ系細胞の発達時に発生するDSBに関連している可能性があります。

2人の成人した兄弟姉妹は、2つの特定のNBS1ナンセンス変異に関して両方ともヘテロ接合体であり、放射線に対する細胞感受性、染色体不安定性、および生殖能力の欠陥を示したが、他のNBS患者によく見られる発達上の欠陥は示さなかった。 ^{[ 12 ]}これらの個体は、体細胞と減数分裂の両方で二本鎖切断を正確に修復するプロセスである相同組換え に主に欠陥があるようである。

NBS1のオルソログはマウス^{[ 13 ]}と植物シロイヌナズナ^{[ 14 ]}で研究されている。NBS1 変異マウスは細胞放射線感受性を示し、雌マウスは卵形成不全のため不妊である^{[ 13 ]} 。 シロイヌナズナのNBS1変異体の研究により、NBS1は減数分裂の初期段階における組換えに役割を果たしていることが明らかになった^{[ 14 ] 。}

NBS1は、二本鎖切断のマイクロホモロジー媒介末端結合（MMEJ）修復に関与しています。これは、このエラーを起こしやすいDNA修復経路に必要な6つの酵素のうちの1つです。^{[ 15 ]} NBS1は、前立腺癌^{[ 16 ]}、肝臓癌^{[ 17 ]}、食道扁平上皮癌^{[ 18 ]} 、 非小細胞肺癌、肝癌、食道癌^{[ 19 ]} 、頭頸部癌^{[ 20 ]}、口腔扁平上皮癌^{[ 21 ]で過剰発現していることが多いです。}

がんでは、1つ以上のDNA修復遺伝子の発現が欠乏していることが非常に多いが、DNA修復遺伝子の過剰発現はがんにおいてはあまり一般的ではない。例えば、少なくとも36種類のDNA修復酵素は、生殖細胞で突然変異を起こすと、がんのリスクが増加する（遺伝性癌症候群）。 （ DNA修復欠損症 も参照。）同様に、少なくとも12種類のDNA修復遺伝子は、1つ以上の癌においてエピジェネティックに抑制されていることが頻繁に見つかっている。 （エピジェネティックに低下したDNA修復と癌も参照。）通常、DNA修復酵素の発現が欠乏すると、修復されないDNA損傷が増加し、複製エラー（損傷乗り越え合成）によって突然変異や癌につながる。しかし、NBS1を介したMMEJ修復は非常に不正確であるため、この場合、発現不足ではなく過剰発現が明らかに癌につながる。

HSV-1は50歳以上の成人の90%以上に感染します。アルファヘルペスウイルス単独では宿主に軽度の症状を引き起こす可能性がありますが、これらのウイルスは新しい種に伝染すると重篤な疾患と関連する可能性があります。ヒトは他の霊長類種からHSV-1感染を伝染させたり、感染したりすることさえあります。しかし、霊長類種間の進化上の違いにより、異種間相互作用でHSV-1を伝染させることができるのは一部の種だけです。また、ヒトから他の霊長類種へのHSV-1の伝染は起こり得ますが、継続的な伝染によって生じた持続的な伝染連鎖は知られていません。ある研究では、Nbs1は異なる霊長類種間でMRN複合体のDNA配列が最も多様であり、高い種特異性があり、HSV-1のライフサイクルの促進に変動が生じることがわかりました。同じ研究では、Nbs1がニブリンの構造的無秩序領域でHSV-1のICP0タンパク質と相互作用することもわかりました。これは、一般的にウイルスは宿主タンパク質の本質的に無秩序なドメインで相互作用することを示唆している。哺乳類のゲノムには、ウイルスにとって独自の環境を作り出す違いがある可能性がある。種に特有の宿主タンパク質は、ウイルスが新しい種で感染を引き起こすことができるように適応する方法を決定する可能性がある。ニブリンの無秩序の増加の進化は、ICP0との相互作用とウイルスの乗っ取りを減らすことで宿主に利益をもたらす。Nbs1はこのように進化する唯一の宿主タンパク質ではないかもしれない。^{[ 22 ]}

HSV-1感染はNbs1のリン酸化によって引き起こされることが示されている。研究により、MRN複合体とATM生化学カスケードの活性化が結果として生じるHSV-1感染と一貫していることが示されている。HSV-1感染が起こると、核が再編成され、遺伝子発現とDNA複製が行われるRC（複製コンパートメント）が形成される。ウイルス産生には、宿主のDNA修復と損傷応答に使用されるタンパク質が必要である。ウイルスの一本鎖結合タンパク質であるICP8は、 Rad50、Mre11、BRG1、DNA-PKcsなどのいくつかのDNA修復タンパク質と相互作用することが知られている。Ul12とICP8ウイルス性タンパク質は組換え酵素として一緒に機能し、宿主の組換え因子と協力しながら相同組換えを刺激してコンカテマーを形成する可能性があることを示している。これらのタンパク質は、MRN複合体をウイルスゲノムの方へ移動させ、相同組換えを促進し、非相同組換えを阻止する可能性がある。非相同組換えは抗ウイルス効果を持つ可能性があるためである。これは、UL12とMRNの間の反応がヘルペスウイルスに有利な方法で複合体を制御していることを示している可能性がある。^{[ 23 ]}

ニブリンは以下の物質と相互作用することが示されている：

• GeneReviews/NCBI/NIH/UW のナイメーヘン破壊症候群に関するエントリー
• 米国国立医学図書館の医学主題見出し（MeSH）における「nibrin+protein,+human」