チオメル

チオール化ポリマー（チオマーとも呼ばれる）は、粘膜薬物滞留時間を延長し、薬物の吸収を高める目的でバイオテクノロジー製品開発に使用される機能性ポリマーです。チオマーという名前は、2000年にアンドレアス・ベルンコップ・シュニュルヒによって造られました^。[1]チオマーはチオール含有側鎖を有します。^{[2] [3]}低分子量のスルフィドリルリガンドは、キトサン、[4] [5] ヒアルロン酸、[6] セルロース誘導体、[ 7 ^{]プルラン}、 [ ⁸ ] [ ⁹ ] デンプン、^{[ 10} ] ゼラチン、^[ 11 ]ポリアクリレート、^{[12 ]}シクロデキストリン、^{[13] [14]}またはシリコーンなどの主に生分解性ポリマーからなるポリマー骨格に共有結合しています。^[15]

チオマーは、経口、眼、鼻、膀胱、頬、膣経路による非侵襲性薬物送達に潜在的に有用な特性を示す。チオマーは、組織工学および再生医療の分野でも潜在性を示している。チオール化キトサン^[16]やチオール化ヒアルロン酸^[17]などのさまざまなチオマーが、足場材料として市販されている。チオマーは、錠剤に直接圧縮することも、溶液として投与することもできる。^{[18] [19]} 2012年には、第2世代のチオマー（「プレアクティブ化」または「S保護」チオマーと呼ばれる）が導入された。^[20]

第一世代のチオメルとは対照的に、前活性化チオメルは酸化に対して安定しており、比較的高い粘膜付着性および浸透促進特性を示す。^[21]ヒト用に承認されているチオメル製品には、例えばドライアイ症候群の治療のための点眼薬やニッケルアレルギーの治療のための接着ゲルなどがある。^[22]

チオマーは粘膜を覆う粘液ゲル層のシステイン部分構造とジスルフィド結合を形成することができる。この特性により、チオラート化されていない対応するポリマーと比較して最大100倍の粘膜接着特性を示す。^{[23] [ 24] [25]}粘膜接着特性のため、チオラート化ポリマーはドライアイ、ドライマウス、乾燥膣症候群など乾燥した粘膜表面が関与する疾患の治療に効果的なツールである。^{[26] [27] [28]}

ポロキサマーなどのさまざまなポリマーは、その場でゲル化する性質を示します。これらの性質により、これらは液体製剤として投与することができ、適用部位に到達すると安定したゲルを形成します。そのため、眼、鼻、膣粘膜などの粘膜からの意図しない急速な製剤の除去や流出を回避できます。チオール化ポリマーは、酸化によるポリマー鎖間のジスルフィド結合の形成による広範な架橋プロセスが発生するため、適用後に比較的顕著な粘度の増加をもたらすことができます。この効果は、1999年にBernkop-Schnürchら^[29]によってポリマー賦形剤について初めて説明されました。たとえば、チオール化キトサンの場合、数分以内に粘度が10,000倍以上増加することが示されました。^{[30]これらの高いゲル化特性は、非経口製剤[31]}、コーティング材料^[32]、食品添加物^[33]など、さまざまな用途にも使用できます。

持続的な薬剤放出により、半減期の短い薬剤の治療レベルを長期間維持することができます。その結果、投与頻度を減らすことができ、コンプライアンスの向上に貢献します。ポリマーキャリアシステムからの薬剤の放出は、単純な拡散プロセスによって制御できます。しかし、これまでこのような送達システムの有効性は、ポリマーネットワークの崩壊や侵食が速すぎるために制限されていました。^[34]チオール化ポリマーを使用することで、この重要な欠点を克服できます。膨潤プロセス中に鎖間および鎖内のジスルフィド結合が形成されるため、ポリマー薬剤キャリアマトリックスの安定性が大幅に向上します。したがって、数時間にわたる制御された薬剤放出が保証されます。この技術を利用した薬剤送達システムは数多くあります。^{[35] [36] [37] [38] [39] [40]}

金属イオンの結合はさまざまな酵素が酵素活性を維持するために不可欠であるため、チオメルは強力な可逆的酵素阻害剤です。治療用ペプチドや核酸などの非侵襲的に投与される多くの薬剤は、膜結合酵素によって粘膜上で分解され、生物学的利用能が大幅に低下します。経口投与の場合、この「酵素バリア」は、腔内に分泌された酵素によって引き起こされる追加の分解が起こるため、さらに顕著になります。チオメルはチオール基を介して亜鉛イオンに結合する能力があるため、膜結合型および分泌型のほとんどの亜鉛依存性酵素の強力な阻害剤です。この酵素阻害効果により、チオール化ポリマーは非侵襲的に投与される薬剤の生物学的利用能を大幅に向上させることができます^{[41] [42] [43]}

試験管内試験では、チオマーはグラム陽性菌に対して抗菌活性を持つことが示されています。^{[44] [45]}特に、N-アシルチオレートキトサンは、高効率、生体適合性、費用対効果の高い抗菌化合物として大きな可能性を示しています。^[46]これらのチオマーを臨床応用に最適化するための代謝およびメカニズムの研究が進行中です。 抗菌活性のため、チオレートポリマーは細菌の付着を防ぐコーティングとしても使用されています。^[47]

チオマーはタイトジャンクションを可逆的に開くことができます。そのメカニズムは、タイトジャンクションの閉鎖プロセスに関与するタンパク質チロシンホスファターゼの阻害に基づいているようです。^{[48]チオール化により、}ポリアクリル酸やキトサンなどのポリマーの浸透促進効果は最大10倍向上します。^{[49] [50] [51]}ほとんどの低分子量浸透促進剤と比較して、チオール化ポリマーは粘膜から吸収されないという利点があります。したがって、その浸透促進効果は比較的長い期間維持され、補助剤の全身毒性の副作用を排除できます。

チオマーは、排出ポンプを可逆的に阻害することができる。この特性により、抗癌剤、抗真菌剤、抗炎症剤などのさまざまな排出ポンプ基質の粘膜吸収を大幅に改善することができる。^{[52] [53] [54]}排出ポンプ阻害の仮定されたメカニズムは、チオール化ポリマーと、P-gpや多剤耐性タンパク質（MRP）などのさまざまな排出ポンプのチャネル形成膜貫通ドメインとの相互作用に基づいています。たとえば、P-gpは、基質を細胞外に輸送するチャネルを形成する12の膜貫通領域を示します。これらの膜貫通ドメインのうちの2つ、つまり2と11は、それぞれ位置137と956にシステインサブユニットを示します。チオマーはP-gpのチャネルに入り、その後、チャネル内に位置する1つまたは両方のシステインサブユニットと1つまたは2つのジスルフィド結合を形成するようです。この共有結合相互作用により、薬物を細胞外に移動させるために不可欠なトランスポーターのアロステリック変化が阻害される可能性があります。^{[55] [56]}

チオマーはチオール基を持っているため、異なる金属イオン、特に二価金属イオンと錯体を形成する能力を持っています。例えば、チオール化キトサンはニッケルイオンを効果的に吸収することが示されています。^{[57] [58]}

チオール化ポリマーは生体適合性、細胞模倣特性を示し、様々な細胞タイプの増殖と分化を効率的にサポートするため、組織工学の足場として使用されています。^{[59] [60] [61] [62]さらに、チオール化ヒアルロン酸[63]}やチオール化キトサン^[64]などのチオール化ポリマーは創傷治癒特性を示すことが示されています。