ロリトレムB

ロリトレムB

名前
IUPAC名 (3S,4aR,4bR,5aS,5bS,16bS,18aS,19aS)-5b-ヒドロキシ-1,1,10,10,12,12,16b,16c-オクタメチル-3-(2-メチル-1-プロペン-1-イル)-1,4a,4b,6,7,7a,9,9a,10,12,12a,16,16b,16c,17,18,18a,19a-オクタデカヒドロ-5bH-[2]ベンゾフロ[5,6-e][1,3]ジオキシノ[5 ,4 :2',3']オキシレノ[4',4a']クロメノ[5',6':6,7]インデノ[1,2-b]インドール-13(8H)-オン
識別子
CAS番号	81771-19-9 はい
3Dモデル（JSmol）	インタラクティブ画像
ケムスパイダー	2342837 いいえ
ケッグ	C20551 いいえ
パブケム CID	11947793
ユニ	4M63MT6W6M はい
InChI InChI=1S/C42H55NO7/c1-20(2)17-28-47-32-34(38(7,8)48-28)46-27-14-15-39(9)40(10)21( 13-16-41(39,45)42(27)35(32)49-42)18-24-29-23-19-25-30(37(5,6)50-36(25,3) 4)31(44)22(23)11-12-26(29)43-33(24)40/h11-12,17,21,25,27-28,30,32,34-35,43, 45H、13-16、18- 19H2,1-10H3/t21-,25+,27-,28-,30-,32+,34-,35+,39+,40+,41-,42-/m0/s1 キー: HGBZMCXKHKZYBF-WZGHVFPCSA-N
笑顔 CC(=CC1OC2C(C(O1)(C)C)OC3CCC4(C5(C(CCC4(C36C2O6)O)CC7=C5NC8=C7C9=C(C=C8)C(=O)C1C(C9)C(OC1(C)C)(C)C)C)C
プロパティ
化学式	Ｃ４２Ｈ５５ＮＯ７​​​​​​
モル質量	685.8886
特に記載がない限り、データは標準状態（25 °C [77 °F]、100 kPa）の材料に関するものです。 インフォボックス参照

ロリトレムBは、ペレニアルライグラス（Lolium perenne ）に生育するEpichloë festucae var. loliiと呼ばれる菌類が産生する多くの毒素の1つです。この菌類はライグラスと共生しており、植物に害を与えることはありませんが、産生する毒素はライグラスを食べる昆虫を殺します。ロリトレムBはこうした毒素の1つですが、哺乳類にも有害です。感染したライグラスの芽と花には特に高濃度のロリトレムBが含まれており、家畜がそれを食べ過ぎるとペレニアルライグラスよろめき症を発症します。低用量では動物は震え、高用量ではよろめき、さらに高用量では動物は麻痺して死亡します。動物の血圧も上昇します。ロリトレムBの効果はゆっくりと現れ、ライグラスが食べられた後に脂肪に蓄積されるため、徐々に消えていきます。この症状はニュージーランドとオーストラリアで特に多く見られ、そこでの植物育種家は、哺乳類には無害で害虫だけに有害な毒素を生成する菌株の開発に取り組んでいます。

ロリトレム B は、BK チャネルと呼ばれる一種のイオン チャネルに影響します。これらのチャネルは通常、ニューロンや心臓細胞などの電気的に敏感な細胞が発火した後に「リセット」できるように一時的に開きますが、ロリトレム B はこれらのチャネルをブロックして、ニューロンや心臓細胞が再び発火するのを防ぎます。これは神経と心臓の機能に影響します。このチャネルは血管の弛緩にも関係しており、チャネルをブロックすると血管が収縮して血圧が上昇します。

ロリトレム B 毒素の名前の最初の部分 (「Loli」) は菌類の宿主 ( Lolium perenne ) に由来し、真ん中の部分 (「trem」) は毒素が引き起こすことが知られている震えに由来し、最後の部分 (「B」) は化学構造の違いに基づいて異なるロリトレムを区別する方法の一部となっています (「化学」を参照)。

ロリトレムBは、 E. f. lolii ^[1]（旧称Neotyphodium lolii）菌に感染したペレニアルライグラスに含まれています。 ^{[2]この菌は}内生菌であり、ライフサイクルの一部では植物内部に生息し、植物細胞の間で成長します。ライグラスの茎に最も多く見られます。^{[1]この菌は、害虫を殺す数種類の}マイコトキシンの1つであるロリトレムBを生成しますが、これは哺乳類にとっては神経毒にもなります。^[1]

動物がE. f. loliiに感染したライグラスの茎を食べると、ペレニアルライグラス スタガーと呼ばれる症状が現れます。軽度の中毒の場合は動物が震え、重度の中毒の場合はよろめいて倒れます。^{[1] [3]}馬では眼球筋の震えが見られ、食事中や運動中はより重くなります。^[4]ロリトレム B は心拍数、血圧、呼吸数を増加させ、消化プロセスを妨害する可能性もあります。^{[5] [6]} ロリトレムは、運動機能と心拍数に長時間影響を及ぼすため、振戦誘発性神経毒の中でも際立っています。震えは数時間続くことがあり、高濃度の場合は死に至ることもあります。動物の場合、ロリトレム B は池に落ちるなどの不幸な事故に関連した死を引き起こすことが多いです。神経毒性効果は完全に回復できます。^[7]

毒性の閾値は動物種によって異なり、羊の場合は1.8～2.0 mg/kg、牛の場合は1.55 mg/kgであることが判明した。^{[3] [7]}脂肪組織中のロリトレムB濃度を測定することで、消費されたロリトレムBの量を推定することができ、神経症状を呈する牛の死因を特定するために用いられる。^{[6] [8]}ロリトレムBはエルゴタミンと相乗的に作用して平滑筋の収縮を増加させると考えられる。^[9]

E. f. lolii は世界中でライグラスに感染するが、ペレニアルライグラスのスタガー病はオーストラリアとニュージーランド以外ではまれである。その理由は明らかではないが、オーストラリアとニュージーランドでは他の地域よりも蔓延している害虫に対する耐性を重視する植物育種家が、エンドファイトに感染したライグラスを意図的に選抜したことと、これらの国の農家が単一栽培を実践していることに関係している可能性がある。^[1]

植物育種家はオーストラリアとニュージーランドの菌類学者と共同で、害虫には有毒だが哺乳類には無毒なマイコトキシンを生成する菌株の開発に取り組んでいる。^[1] こうした菌株が商業的に確立されるまでは、ライグラスの茎が出てくる時期と開花期（成熟した花序と植物の根元で濃度が最も高くなる）に家畜がライグラスを食草に食べないようにし、過放牧を避けるのが最善の予防策である。ロリトレム B への曝露が終われば、症状は徐々に軽減する。^[1]

ロリトレムBは血清から急速に排出され、半減期は14分です。^[10]ロリトレムBは溶解性が低く、摂取後は通常脂肪に蓄積され、ゆっくりと放出されます。そのため、その効果はゆっくりと現れ、摂取を止めた後も長く持続します。^[1] 摂取量が多いほど、脂肪に蓄積される量も多くなります。^{[11] [12]}

ロリトレムBは、大伝導カルシウム活性化カリウムチャネル（BKチャネル）、特にBKチャネルのαサブユニット（hSlo）を標的とする。^{[1]これらのチャネルは、ニューロンが発火した後に「リセット」できるように一時的に開く。ロリトレムBはこれらのチャネルをブロックし、ニューロンが}脱分極した 後に再び発火するのを防ぐ。脱分極は、低用量では震えを引き起こし、高用量では麻痺や死につながる。^[1]

ロリトレムBの結合部位は、このαサブユニットに位置する可能性が高い。^{[13] [14]}ロリトレムBを添加すると、カリウム電流は急速に消失し、この阻害は洗い流しによって逆転することはできない（この逆転はパキシリンでは可能である）。しかし、時間の経過とともにロリトレムBは結合部位からゆっくりと解離する。ロリトレムBによる阻害はカルシウム濃度に依存する。hSloの最大阻害の半分の濃度（IC ₅₀ ）は3.7 ± 0.4 nMであることが判明した。ロリトレムBは、パキシリンと比較してin vitroでより強力な神経毒である。^{[10] [13] [14]}

ロリトレムBは、 BKチャネルの開放構造を阻害することが好ましい。高カルシウム濃度下ではBKチャネルの開放が促進され、見かけの親和性が3倍に増加するからである。^{[15] [16]}ロリトレムBによる阻害とその親和性は、カルシウム濃度によって異なる。ロリトレムBは、開放構造の可能性が高い場合、つまりカルシウムが高親和性部位に結合する場合に、 BKチャネルに対する親和性が最高になる。阻害は、チャネルが開放状態にあるときに起こる。^[15]

BKチャネルは血管収縮に対抗し、血管弛緩を引き起こす。このチャネルをブロックすると血管収縮が起こり、血圧が上昇する。^[17] BKチャネルαサブユニットは筋肉と神経組織に発現し、BKチャネルは脳に豊富に存在する。^[18] BKチャネルは神経伝達物質の放出、活動電位の形、反復発火を調節する。^[19]チャネルを阻害すると興奮性神経伝達物質の放出が増加し、震え、運動失調、過敏症、結腸の平滑筋収縮の増加、心拍数の増加が起こる理由を説明できる。^{[5] [9] [20]}

ロリトレムBはロリトレムファミリーの中で最も強力なメンバーです。^[1]インドール-ジテルペンユニットと反応性エポキシド基を持っています。^[21]

構造的には、関連する振戦誘発剤であるパキシリンに似ている。 ^[22]文字でラベル付けされたロリトレムは複数存在する。それらの違いは、アリールおよびヒドロキシル置換基の位置と数、およびI環の有無である。I環は、持続的な振戦の発生に必要と思われる。^{[23]テルペンドールやパスパリンなどの中間代謝物は、分子の}インドール部分のC20-C21位に2つの環（AとB）を追加することでロリトレムになることができる。^[24]

ロリトレム（Bを含む）の生産には、10の異なる遺伝子^[25]が遺伝子座（LTM遺伝子座は3つのクラスターに分かれています。これらのクラスターは、ATに富む大きな配列によって区切られています。クラスター1には、ltmG、ltmK、ltmMの遺伝子が含まれています。クラスター2には、ltmP、ltmF、ltmB、ltmQ、ltmC、クラスター3には、ltmEとltmJが含まれています。クラスター2の4つの遺伝子は、機能的に特徴付けられたパキシリン遺伝子の相同遺伝子であり、相同配列を示す遺伝子です。クラスター3の遺伝子は、 Epichloë属に特有のようです。 ^{[26] [27]}ロリトレム合成に関するこの研究の多くは、Youngら2005、2006、2009を含むYoungグループによって行われてきました。Youngら2009は、 Epichloë属間のインドール-ジテルペン合成能力の変動を予測しています。 ^[25]

• ペニトレムA - ライグラスに見られる構造的に関連する真菌神経毒