LRBA欠乏症

LRBA欠乏症
影響を受けていない両親は、それぞれ常染色体劣性疾患の遺伝子変異のコピーを 1 つ持っています。両親の間には影響を受けた子供が 1 人、影響を受けていない子供が 3 人おり、そのうち 2 人は遺伝子変異のコピーを 1 つ持っています。

LRBA欠損症は、免疫系のまれな遺伝性疾患です。この疾患は、LRBA遺伝子の変異によって引き起こされます。LRBAは「リポ多糖類（LPS）応答性ベージュ様アンカータンパク質」の略です。この疾患は、自己免疫、リンパ増殖、免疫不全を特徴とします。2012年にロンドン大学ユニバーシティ・カレッジのガブリエラ・ロペス・ヘレラによって初めて説明されました。 ^[1]その後、国立衛生研究所の国立アレルギー感染症研究所のマイケル・レナルド博士の研究室の研究者とシンシナティ小児病院医療センターのマイケル・ジョーダン博士が2015年にこの疾患と治療法を説明しました。^[2]

LRBA欠損症は、自己免疫、リンパ増殖、および体液性免疫不全の症候群として現れます。主な臨床的問題には、特発性血小板減少性紫斑病（ITP）、自己免疫性溶血性貧血（AIHA）、および自己免疫性腸症があります。^[1] これらの遺伝子変異が発見される前は、患者は抗体レベルの低下と再発性感染症を特徴とする分類不能型免疫不全症（CVID）と診断されていました。感染症は主に呼吸器に影響を及ぼし、多くの患者が慢性肺疾患、肺炎、および気管支拡張症を患っています。リンパ性間質性肺疾患（ILD）も観察されており、呼吸を複雑にし、肺機能障害と死亡につながります。^[2]感染症は、目、皮膚、胃腸管などの他の部位でも発生する可能性があります。多くの患者が慢性下痢と炎症性腸疾患を患っています。その他の臨床的特徴としては、肝脾腫、再発性疣贅、成長遅延、アレルギー性皮膚炎、関節炎などが挙げられます。^{[1]特に、LRBA欠損は}1型糖尿病とも関連しています。^[2] CTLA4ハプロ不全によって引き起こされる疾患とは臨床表現型の重複が顕著です。LRBAの喪失はCTLA4タンパク質の喪失につながるため、LRBA欠損患者の免疫調節異常症候群はCTLA4の二次的喪失に起因すると考えられます。この疾患の主な特徴には、自己抗体介在性疾患 (AIHA、ITP)、Treg 欠陥 (CTLA4 ハプロ不全患者に見られるものと類似)、自己免疫浸潤 (非リンパ器官のもので、これも CTLA4 ハプロ不全患者に見られるものと類似)、および腸疾患が含まれるため、この疾患は、自己抗体、Treg 欠陥、自己免疫浸潤、および腸疾患を伴う LRBA 欠損症 (LATAIE) と名付けられています。

LRBA欠損症は、 LRBA遺伝子の両対立遺伝子機能喪失変異によって引き起こされます。LRBAはヒト染色体4q31.3にマッピングされ、58のエクソンを持ち、最大の細胞内タンパク質の1つであるLRBAをコードしています。^{[2] [3] [4] LRBAタンパク質は、「ベージュおよびCHS」、またはBEACHドメインとそれに続く}カルボキシ末端の反復WD40ドメインを特徴とするタンパク質の明確なサブファミリーに属します。^[5] これらの関連するBEACH含有タンパク質は、細胞内小胞の輸送を制御することがわかっています。これらの機能喪失LRBA変異は、この疾患の患者のLRBAタンパク質を減少させるか、根絶します。^[2]

LRBAの機能は完全には解明されていないが、このタンパク質が細胞傷害性Tリンパ球関連タンパク質4（CTLA4 ）の発現、機能、輸送において主要な免疫調節的役割を果たしていることが最近報告された。CTLA4は免疫応答の抑制チェックポイントとして機能する免疫エフェクター分子である。CTLA4は、 T細胞受容体刺激後に放出され細胞表面に移動する制御性T細胞（Treg）の細胞内小胞、またはエンドソームに常在する。^[2]

患者のCTLA4タンパク質の量は正常より大幅に低いため、 LRBA欠損により翻訳後CTLA4発現が十分に損なわれると仮定されています。野生型細胞におけるLRBAのノックダウンも、CTLA4タンパク質の翻訳後損失につながります。共免疫沈降研究では、LRBAがCTLA4の細胞質尾部に結合することが示唆されています。尾部に結合することで、LRBAはCTLA4の分解のためのリソソームへの輸送をブロックし、CTLA4の分解を保護し、制御する可能性があります。^[2]

LRBA 欠損症は常染色体劣性遺伝で遺伝します。常染色体劣性遺伝では、病気を発症するには異常遺伝子のコピーが 2 つ存在する必要があります。通常、これは罹患した子供の両親が 1 つの異常遺伝子を無意識のうちに持っていることを意味します。これはまた、報告されている LRBA 欠損症の症例が血縁関係や地理的に隔離されたコミュニティによるホモ接合性を伴うことが多い理由を説明しています。

LRBA 欠損症の子供の親は、妊娠するたびに別の罹患した子供を産む可能性が 25% あります。このリスクは、以前の子供の状態とは無関係です。たとえば、家族の最初の 2 人の子供が罹患している場合、次の子供も変異を受け継ぐリスクが 25% あります。罹患した個人はすべて、LRBAの異常なコピーを 2 つ持っています。LRBA の異常なコピーを 1 つだけ受け継いだ子供は、罹患した子供がいる場合でも、特に家族内で結婚した場合は、 LRBA欠損症を発症しません。

患者はIgG、IgA、IgMの 免疫グロブリンレベルが著しく低いことが分かります。

新たな調査により、CTLA4を標的としたLRBA欠損症の有効な治療法が見つかった。関節リウマチの承認薬であるアバタセプトは、CTLA4の機能を模倣し、生命を脅かす症状を逆転させることが判明している。[ ^2]この研究には、臨床状態の改善を示し、感染や自己免疫の合併症を最小限に抑えながら炎症状態を止めた患者9人が含まれていた。この研究では、リソソーム分解を阻害するクロロキンやヒドロキシクロロキンなどの治療法も効果的であることが証明されている。^[2]これらの治療法がこの疾患の効果的な長期治療であることをさらに検証するには、より大規模なコホート研究が必要である。