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| エイリアス | KIF11、EG5、HKSP、KNSL1、MCLMR、TRIP5、キネシンファミリーメンバー11 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム: 148760; MGI : 1098231;ホモロジーン: 3322;ジーンカード：KIF11; OMA :KIF11 - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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キネシン様タンパク質KIF11は、有糸分裂に必須の分子モーター タンパク質です。ヒトでは、遺伝子KIF11によってコード化されています。[5] [6]キネシン様タンパク質KIF11は、細胞内の微小管に沿って移動するナノモーターであるキネシンスーパーファミリー のメンバーです。発見初期の研究にちなんで名付けられ、キネシン-5、[7]または、このキネシンファミリーの創設メンバーに基づいて、 BimC、Eg5、またはN-2としても知られています。
現在、配列類似性によって特定された真核生物キネシン5タンパク質は70種類以上あります。このタンパク質ファミリーのメンバーは、さまざまな種類の紡錘体のダイナミクスに関与し、有糸分裂に不可欠であることが知られています。この遺伝子産物の機能には、染色体の配置、中心体の分離、細胞有糸分裂中の双極紡錘体の確立が含まれます。[7] ヒトキネシン5タンパク質は、有糸分裂における役割と、癌の治療標的としての可能性について積極的に研究されてきました。
関数
KIF11（キネシン5、Eg5とも呼ばれる）は、有糸分裂紡錘体の反平行微小管を架橋して紡錘体の双極性を維持するホモテトラマーである。[8] [9] [10] [11]モータードメインまたはモーターヘッドはN末端にあり、ATP加水分解を行い、微小管に結合します。キネシン5モーターは、反平行配向の微小管の束をスライドさせることができる双極性ホモテトラマー構造に組み立てられます。[9] [12] [13]このモーターはほとんどの生物の有糸分裂に不可欠であり、微小管ベースの有糸分裂紡錘体の自己集合に関与しますが、細胞の生存には必要ありません。このモーターは、成長円錐のナビゲーションや伸長など、哺乳類の神経プロセスの適切な発達にも役割を果たす可能性があります。[14] [15]
有糸分裂における機能
ほとんどの真核細胞では、キネシン5は前期と前中期に反対方向に向いた一対の微小管の間に架橋を形成し、有糸分裂紡錘体の形成中に複製された中心体を引き離すと考えられています。[9] [13] [16] これにより、定常状態の双極性微小管紡錘体構造の確立が可能になります。
動物、植物、真菌など、調査されたほとんどの真核生物において、有糸分裂の開始時からキネシン5の機能が失われると、有糸分裂が壊滅的に失敗する。[17] [18] [19] [20] [21] [22]このモーターの機能は有糸分裂の開始時に非常に重要であり、その機能喪失により紡錘体の極が崩壊または反転し、中心に位置する中心体対の両側に放射状の微小管が並び、周辺に凝縮した染色体が生じる。この効果の唯一の例外は線虫C. elegansの有糸分裂であり、キネシン5は厳密には有糸分裂に必須ではないが、それでも細胞分裂の全体的な忠実度にかなりの影響を及ぼす。[23]
がん細胞株に対する先駆的なin vitro表現型スクリーニングによるヒトキネシン5の低分子化学阻害剤の発見は、新しい抗がん治療薬の開発と、微小管モータータンパク質のメカニズムを調査するための新しいツールの両方につながりました。[22] [24] このアロステリック阻害剤のツールキットは、有糸分裂紡錘体の組み立てにおけるキネシン5の特定の役割の調査に使用されており[25]、モータードメイン機能の詳細な分析にも使用されています。 [26] [27] [28] [29] [30] この研究を通じて、哺乳類細胞では、キネシン5は前期と前中期の有糸分裂紡錘体の最初の組み立てに必要であるが、有糸分裂の過程でのその後の有糸分裂後期を通過するためには不要であることがわかりました。[8] [25] また、キネシン5阻害剤がモーターのアロステリック部位に結合すると、この酵素がATP加水分解の化学エネルギーを微小管を移動させる機械的仕事に変換するメカニズムが中断され、この酵素がどのように機能するかについての洞察が得られます。
有糸分裂紡錘体の自己組織化を、構造要素としての微小管と、それらを移動させ整列させるキネシン5を含む一連の微小管モーターに基づいて説明しようとするモデルは数多くある。これらのモデルの多くは、紡錘体の微小管内で反対に作用するモーター力の予測されるバランスに基づいて、中期における紡錘体の定常状態を説明しようとしている。[31] [32]それでも、紡錘体の組み立てに必要なすべての構造要素がわかっているかどうか、またはキネシン5を含むモーターが空間的および時間的にどのように制御されるかは明らかではない。このような注意事項により、このようなモデルの評価は困難である。しかし、最近のデータによると、昆虫細胞では紡錘体の長さと安定性は、反対のモーターによるマイナス端方向の微小管滑りとプラス端方向の微小管滑りのバランスによって媒介されると仮定する「力のバランス」モデルの側面は、哺乳類細胞では当てはまらないようだ。[33] 有糸分裂紡錘体の自己組織化のプロセスは細胞生物学において未解決の大きな問題であり、この機械を構成する様々な微小管モーターと構造要素の調節と挙動のさらなる詳細を明らかにするための堅牢なモデルが待たれている。
ニューロンの機能
キネシン5は細胞分裂中のすべての細胞で必要とされるが、ほとんどの非分裂細胞の代謝において主要な役割を果たしていないようである。[21] [22] 非分裂細胞の中で、キネシン5はニューロン内に最も豊富であり、軸索と樹状突起に伸びる大きな微小管束を装飾している。[22] [34] 例えば、キネシン5のノックダウンの背景ではニューロンは完全に生存したままであるが、ニューロンの発達と形態形成に変化が起こることが示されている。発達中のニューロンでは、KIF11の薬理学的阻害とsiRNAノックダウンにより、軸索が長くなり、分岐が増え、軸索退縮の発作が減少し、成長円錐が反発性基質との接触で回転できなくなる。[35] [36] [37]移動性ニューロンでは、KIF11の阻害により、ニューロンはランダムなパターンで移動し、より短い誘導突起を形成します。[15] KIF11は、KIF15やKIF23と同様に、軸索に沿って双方向に移動する短い微小管の制限因子として作用し、細胞質ダイニンに拮抗する力を及ぼすと考えられています。[38] [39]成熟したニューロンでは、KIF11は樹状突起内の短い微小管の動きを制限し、樹状突起の特徴的な形状の形成に寄与します。[40] KIF11は成体の背根神経節ニューロンでも発現していますが、そのレベルは大幅に低下しています。成体ニューロンでは、短い微小管の輸送速度を阻害する同様の効果があるため、成体KIF11の薬理学的阻害およびsiRNAノックダウンは、成体軸索再生の増強のための潜在的な治療ツールになる可能性があります。[41]しかし、神経新生におけるキネシン5の明確な生体内役割はまだ解明されていない。注目すべきは、抗癌治療の可能性を秘めたキネシン5阻害剤の最近の第I相試験または第II相試験を受けている患者では、異常な末梢神経障害は観察されていないことである。[42] [43]
機能調節
1995年、キネシン5はC末端テール内で翻訳後リン酸化されていることが判明した。 [8] [44] キネシン5は、前期初期にこの残基でリン酸化されると、有糸分裂紡錘体に局在し、そこで微小管に結合します。2008年にキネシン5テール上の追加のリン酸化部位が特定されましたが、この残基でリン酸化されている微小管関連キネシン5は全体の約3％にすぎません。[45] キネシン5テール、ストーク、モーター内の追加のリン酸化部位またはその他の翻訳後修飾が特定されている一方で、[46] [47]キネシン5が有糸分裂で必要な役割を果たすために必要であると証明された他の修飾はありません。
キネシン5は他のタンパク質との直接的な相互作用によっても制御される。微小管関連タンパク質TPX2は有糸分裂においてキネシン5と会合する。それらの相互作用は、キネシン5の有糸分裂紡錘体への局在、紡錘体の安定化、および紡錘体極の分離に必要である。[48] [49]キネシン5は、ダイナクチンサブユニットp150Glued [50]や、生体内および生体外で他の多くの細胞周期関連タンパク質 と相互作用することが示されており、 [51] [52] [53]しかし、それらの会合がキネシン5が正常に機能するために必要であることを確認するには、追加の実験が必要である。
分子メカニズム
ATP加水分解
キネシン5は、他のモータータンパク質と同様に、水分子を使用してATPをADPと無機リン酸に分解し、化学エネルギーを微小管に沿った力と運動に変換します。速度論的実験は、触媒の中間段階がどのくらい速く起こるかを明らかにし、キネシン5の速度論に関する最も広範な研究はヒトタンパク質に関するものでした。[54] [55] X線結晶構造解析、クライオ電子顕微鏡法、およびリアルタイム赤外分光法は、さまざまな触媒中間状態におけるキネシン5の構造を測定するために使用されてきました。二次構造の変化、つまり構造の切り替えは、触媒活性部位の生化学的変化を細胞運動に必要なより大きな動きに変換および増幅するために必要です。[56] [57] 例えば、ATP加水分解の最初のステップであるATP末端リン酸への水分子の攻撃は、最近までキネシン5でX線結晶構造解析によって観察されていませんでした。[58] この結晶構造は、水分子が1つではなく2つあり、それらが互いに密接に関連していることを示しました。2つの水触媒モデルが提案され、キネシン5の触媒をリアルタイムで追跡する別の方法[59]と、別のサブファミリーのキネシンタンパク質によって確認されました。[60] 2つの水触媒モデルは、分岐モータータンパク質であるミオシンでも提案され、その結晶構造の1つで実験的に観察されています。[61] [62]
機械的性質
キネシン 5 ファミリーの逆平行四量体構造は、特性がよくわかっている従来のキネシン 1 ( KIF5B ) などの他の大多数の二量体キネシンとは根本的に異なります。従来のキネシンは、触媒 (ヘッド) ドメインが複合体の一端に集まるように二量体化し、微小管に沿った手渡し運動を促進して、細胞内貨物の長距離の方向性のある輸送を可能にします。キネシン 5 タンパク質の独特な集合は、タンパク質複合体を異なる細胞機能 (上記の逆平行微小管の滑り) のために構成するだけでなく、二量体キネシン用に設計された従来の実験を使用してモーターの機械的特性を研究することを困難にしました。これらの障害は、元の実験をキネシン 5 の四量体構造を分析するように改造するか、従来のキネシンのように二量体を形成するより短いキネシン 5 タンパク質を使用して作業することで克服されました。
キネシン5の運動性の分析で最も印象的な結果は、その速度が50ナノメートル/秒程度と従来のキネシン1の約10倍遅いことと、非常に高いレベルの機械的力（分子あたり7～9ピコニュートン）を生成できることです。これらの値は、微小管滑走アッセイ、単一分子運動性アッセイ、光トラップアッセイの3種類の実験データから得られています。微小管滑走アッセイでは、キネシンはガラス表面に付着し、微小管はその上に横たわります。モーターはガラスに付着しているため、その運動行動は、クラウドサーフィンをしているのと似た、固定されたキネシンを横切る微小管の動きに変換されます。これらの実験により、キネシン5の運動性に関する最初の分析が得られました。
まず微小管をガラス表面に付着させ、次に溶液中の遊離微小管とともにキネシン 5 を加えることで、微小管滑走アッセイを適応させ、キネシン 5 が 2 つの微小管を架橋し、それらを反対方向に移動できることを実証することができました。この実験により、キネシン 5 は、有糸分裂において提案されていた役割、つまり有糸分裂紡錘体内で反対方向に向いた微小管を滑らせる役割を実際に果たすことができることが示されました。個々のキネシン 5 分子の挙動を研究するために、微小管をガラス表面に付着させ、次に蛍光体が付着したキネシン 5 の希釈溶液を加えることで、単一分子運動アッセイが行われました。この実験設定により、観察者は個々のキネシン 5 分子が微小管に沿って「歩く」様子を追跡することができ、速度に関する情報だけでなく、キネシンが解離することなく微小管に沿って複数のステップを踏む能力であるプロセッシビティに関する情報も得られます。このセットアップのキネシン 5 は双方向性を示しています。つまり、両方向に「歩く」ことができます。方向の切り替えは高精度で制御されます。単一分子運動性アッセイでは、キネシン 5 の速度は微小管滑走アッセイで見られる速度と似ており、モーターは弱い前進性であることが観察されました。[63] [64] [65]光トラップ実験では、キネシン 5 分子は、細かく焦点を絞ったレーザーによって所定の位置に保持できるビーズに取り付けられます。ビーズを微小管の近くに動かすと、キネシンは微小管に結合して動き始め、ビーズを後ろに引っ張ります。ビーズはトラップ レーザーによって所定の位置に保持されているため、バネのように機能し、キネシンの前進に抵抗する力を及ぼします。これにより、モーターが微小管から離れる前に発揮できる最大の力である失速力を測定できます。光トラップ実験では、キネシン5は解放前に最大7ピコニュートンの力を生成するが、モーターが解放前に最大の力生成に「もがく」というプラトー相が観察されない点で他のキネシンとは動作が異なることが示された。[66] [67] 運動データの外挿により、キネシン5によって光トラップで生成される最大の観察された力は実際には過小評価されており、理論的には最大9ピコニュートンの力を発揮できることが示唆されているが、これをテストするにはさらなる実験作業が必要である。
薬理学的阻害剤
KIF11 の阻害剤は、がん治療における化学療法剤として開発されている。ヒトキネシン 5 のみを特異的に阻害する薬剤は、微小管、ひいてはすべての細胞を標的とし、現在臨床で使用されているタキサンやビンクアルカロイドの代替品である。キネシン 5 の阻害により、細胞は有糸分裂停止し、アポトーシスを起こし、モノアスター紡錘体を形成する。[68]最初の KIF11 阻害剤であるモナストロールは、細胞透過性化合物の大規模なライブラリの化学スクリーニングで発見された。[22] [69]それ以来、科学文献では 100 を超える異なる化学クラスのアロステリック阻害剤が特定されており、ヒトキネシン 5 に対する効力は多岐にわたる。[43] [70]一般的な KIF11 阻害剤には以下が含まれる。
- モナストロール、[22] [25] [71]
- S-トリチル-L-システイン（STLC）[24]
- HR22C16、[72]および
- CK0106023. [73]
ヒトキネシン5阻害剤の大部分は選択的であり、モータードメインの表面にあるα2およびα3ヘリックス残基と柔軟なL5ループで構成される薬物「ホットスポット」に結合する。このL5ループは、キネシン5相同遺伝子およびスーパーファミリー内の他のキネシン間で高い配列変動性がある。ヒトキネシン5のL5ループは阻害剤の周囲で閉じており、阻害剤が存在しない場合には開いている。[74] [75] これらの構造変化は、触媒活性部位の他の変化と相関している。阻害剤が結合する他の部位は、ヒトキネシン5モータードメインで特定されている。[76] [77] L5ポケットに結合する阻害剤の場合、阻害のメカニズムは、触媒活性部位からのADP放出を遅くし[78]、ATP依存性の方向性運動を阻害することです。[79] しかし、モナストロールがモータードメインを阻害すると、これまで知られていなかったキネシン5の微小管に沿った拡散運動が明らかになった。[80]
小分子阻害剤は、細胞内のナノモーターを理解するための重要なツールであるだけでなく、臨床のツールとして役立つ可能性も秘めています。ヒトキネシン5阻害剤によって誘導される有糸分裂停止は、一部の腫瘍細胞株[81] [82]およびヒト腫瘍異種移植モデル[83]でアポトーシスを引き起こします。 これらの有望な前臨床研究により、イスピネシブ（SB-715992; Cytokinetics/GSK）、Cytokinetics/GSKのSB-743921、[84] MerckのMK-0731、[85] フィラネシブ（ARRY-520）（Array BioPharma）、およびリトロネシブ（LY2523355）（Eli Lilly）が臨床試験に入っています。[86] [87] [88] 第二世代キネシン5阻害剤はより大きな成功を収めているものの、抗癌治療薬として完全に開発され、販売されているものはありません。
ヒトキネシン5のL5ポケット内の特定の残基（L5、α2、α3）の役割は試験されているが[26] [28] [89] [90]、まだ体系的に調査されていない。これらの変異実験の当初の目標は、どの残基が医薬品開発において最も薬理学的に重要であるかを決定することであった。例えば、KIF11遺伝子の変異は、有糸分裂細胞株にモナストロールやSTLCなどの阻害剤に対する耐性をもたらす。[28] [91]例えば、阻害剤結合ポケットの点変異、R119A、D130A、L132A、I136A、L214A、E215Aはモナストロールに対する耐性をもたらし、R119A、D130A、L214Aの変異はSTLCに対する耐性をもたらす。機能喪失実験とは対照的に、ショウジョウバエキネシン5を用いた機能獲得実験では、すべてのL5標的阻害剤がキネシン5モータードメイン内で同じようにアロステリックに通信するわけではないことが示された。[30]
変異研究の2つ目の目的は、たった1つの残基の変化から細胞に薬剤耐性が付与される仕組みを理解することです。阻害剤結合ポケットのこれらの変化は、キネシン5モータードメインの中央βシートの構造的変化、つまりねじれと相関しています。[28] このように、L5ループはヌクレオチド結合を直接制御でき、βシートのねじれは隣接する微小管結合部位を操作できる可能性があります。これにより、腫瘍細胞がKIF11阻害剤に対して急速に薬剤耐性を獲得する仕組みを説明できるかもしれません。
人間の突然変異
KIF11 変異は癌において広く報告されており、KIF11 阻害剤を用いた多くの試験が進行中です。[引用が必要]
臨床的意義
KIF11の生殖細胞系列変異は、脈絡網膜症、リンパ浮腫、または精神遅滞を伴うまたは伴わない小頭症（MCLMR）を引き起こす。 [92]この症候群は、表現型の変動を伴う常染色体優性疾患として観察されるが、散発性のこともある。軽度から重度の小頭症を特徴とし、発達遅延、眼の欠陥、および通常は足の背のリンパ浮腫を伴うことが多い。患者の表現型評価（n = 87）では、91％に小頭症、72％に眼異常、67％に知的障害、47％にリンパ浮腫が認められた。影響を受けていない保因者はまれであった（87人中4人：5％）。家族歴は診断の必須条件ではなく、31％（52人中16人）は新生症例であった。 MCLMRのすべての遺伝性症例と散発性症例の50％は生殖細胞系KIF11変異によるものである。[93]
注記
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外部リンク
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