フィラネシブ

フィラネシブ
名前
	推奨されるIUPAC名 (2 S )-2-(3-アミノプロピル)-5-(2,5-ジフルオロフェニル)-N-メトキシ-N-メチル-2-フェニル-1,3,4-チアジアゾール-3(2 H )-カルボキサミド
	その他の名前 ARRY-520
識別子
CAS番号	885060-09-3 ;
3Dモデル（JSmol）	インタラクティブ画像;
ケムスパイダー	25069697;
ケッグ	D11754;
パブケム CID	44224257;
ユニ	8A49OSO368 ;
CompTox ダッシュボード ( EPA )	ＤＴＸＳＩＤ５０２３７０８６;
	InChI InChI=1S/C20H22F2N4O2S/c1-25(28-2)19(27)26-20(11-6-12-23,14-7-4-3-5-8-14)29-1 8(24-26)16-13-15(21)9-10-17(16)22/h3-5,7-10,13H,6,11-12,23H2,1-2H3/t20-/m0 /s1 キー: LLXISKGBWFTGEI-FQEVSTJZSA-N;
	笑顔 CN(C(=O)N1[C@](SC(=N1)C2=C(C=CC(=C2)F)F)(CCCN)C3=CC=CC=C3)OC;
プロパティ
化学式	C 20 H 22 F 2 N 4 O 2 S
モル質量	420.48 グラムモル−1
	特に記載がない限り、データは標準状態（25 °C [77 °F]、100 kPa）の材料に関するものです。インフォボックス参照

フィラネシブ（コード名ARRY-520）は、キネシンスピンドルタンパク質（KIF11）阻害剤であり、最近、特に多発性骨髄腫に対する癌治療薬として提案されています。

研究の歴史

2009 年に、卵巣癌細胞または急性骨髄性白血病細胞に対するフィラネシブの効果に関する 2 つのin vitro研究が発表されました。前者では、フィラネシブは「EOC [上皮性卵巣癌] 細胞においてパクリタキセルと同様の抗腫瘍活性を示します。ただし、パクリタキセルとは異なり、タイプ I 細胞ではこれらの腫瘍促進効果は誘発しません」と報告されています。パクリタキセルに起因する有害な効果は、「パクリタキセルによって誘発される NF-κB および ERK 活性の増強、および化学療法抵抗性と腫瘍の進行を促進するサイトカイン産生 (IL-6 など) による」と主張されています。^[1]後者の研究でも有望な結果が報告されており、フィラネシブは「ミトコンドリア経路を介して白血病細胞の細胞周期の阻害とそれに続く死を強力に誘導し、AML [急性骨髄性白血病] 前駆細胞を根絶する可能性がある」と結論付けています。^[2]しかし、2012年に発表された進行性骨髄性白血病患者を対象とした臨床試験では、この薬は「臨床効果が比較的低い」ことが判明したため、試験は終了予定前に中止されました。^[3]

2013年6月、この薬の治験の予備結果がストックホルムで開催された欧州血液学会の会議で発表された。2013年10月31日、この薬を開発したArray BioPharma社（コロラド州ボルダーに本社を置く）が、多発性骨髄腫の治療薬としてこの薬の第III相臨床試験を開始する予定であると報じられた。この研究は2014年半ばに始まり、数百人の患者を対象にフィラネシブとプロテアソーム阻害剤カルフィルゾミブを併用した。この研究の主要評価項目は無増悪生存期間（すなわち、癌が再発するまでの時間）であった。^[4]以前の治験では、フィラネシブとカルフィルゾミブを併用した患者の37%でパラプロテイン（「Mタンパク質」としても知られる）のレベルが低下したのに対し、対照群（すなわちカルフィルゾミブのみを投与された患者）ではわずか16%でそのような低下が見られたと報告されている。^[5]さらに、国際骨髄腫ワーキンググループの報告書では、フィラネシブは「多くの前治療を受けた患者において、単独療法でもデキサメタゾンとの併用でも効果的」であると結論付けられています。^[6]テキサス大学MDアンダーソンがんセンターの助教授であるジャティン・シャー氏によると、これまでに実施された試験で観察されたフィラネシブによる治療の主な副作用は可逆的な好中球減少症ですが、^[7]血球数の低下も引き起こす可能性があります。^[4]シャー氏らは、フィラネシブ単独とデキサメタゾンとの併用の第II相試験を実施し、米国血液学会の年次総会で発表しました。^{[8] 2013年12月、}米国血液学会の年次総会でさらなる臨床試験結果が発表され、平均6種類の前治療を受けた患者の16%がフィラネシブ単剤療法に反応したという結論が出ました。^[9]このプレゼンテーションの翌週、アレイ・バイオファーマの株価は16%下落した。^[10] 2014年2月、スペインのサラマンカ大学の研究者らによるレビューが発表され、「...モノクローナル抗体（抗CD38 -ダラツムマブまたは抗CS1 -エロツズマブ）やキネシンタンパク質阻害剤Arry-520など、多発性骨髄腫の治療薬として有望なものがある」と結論づけた。^[11]

2016年の第1相用量漸増試験では、フィラネシブとボルテゾミブ、デキサメタゾンを併用した投与レジメンが良好な安全性プロファイルを示したことがわかった。同研究では、この薬剤の組み合わせは「再発性/難治性多発性骨髄腫患者に持続的な効果をもたらすと思われる」と報告されている。^[12]

参考文献

^ Kim, Ki Hyung; Xie, Yanhua; Tytler, Ewan M.; Woessner, Richard; Mor, Gil; Alvero, Ayesha B. (2009). 「I 型卵巣癌細胞におけるパクリタキセルの代替としての KSP 阻害剤 ARRY-520」。Journal of Translational Medicine . 7 (1): 63. doi : 10.1186/1479-5876-7-63 . PMC 2719595. PMID 19619321 .
^ Carter, BZ; Mak, DH; Woessner, R; Gross, S; Schober, WD; Estrov, Z; Kantarjian, H; Andreeff, M (2009 年 5 月 21 日)。「ARRY-520 による KSP の阻害は、AML 細胞においてミトコンドリア経路を介して細胞周期のブロックと細胞死を誘導する」。白血病。23 ( 10 ) : 1755–1762。doi :10.1038/leu.2009.101。PMC 3593228。PMID 19458629。
^ Khoury, HJ; Garcia-Manero, G.; Borthakur, G.; Kadia, T.; Foudray, MC; Arellano, M.; Langston, A.; Bethelmie-Bryan, B.; Rush, S.; Litwiler, K.; Karan, S.; Simmons, H.; Marcus, AI; Ptaszynski, M.; Kantarjian, H. (2012). 「進行性骨髄性白血病患者におけるキネシンスピンドルタンパク質阻害剤 ARRY-520 の第 1 相用量漸増試験」Cancer . 118 (14): 3556–3564. doi :10.1002/cncr.26664. PMC 4984525 . PMID 22139909.
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^ Lee, HC; Shah, JJ; Orlowski, RZ (2013). 「二重難治性多発性骨髄腫の治療に対する新たなアプローチ」。米国臨床腫瘍学会教育書。33 : 302–306。doi : 10.1200 /EdBook_AM.2013.33.e302。PMC 3762449。PMID 23714530。
^ フィラネシブ（ARRY-520）は、多発性骨髄腫の重篤な前治療を受けた患者に引き続き有望な結果を示している（ASH 2013）
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[1] Kim, Ki Hyung; Xie, Yanhua; Tytler, Ewan M.; Woessner, Richard; Mor, Gil; Alvero, Ayesha B. (2009). 「I 型卵巣癌細胞におけるパクリタキセルの代替としての KSP 阻害剤 ARRY-520」。Journal of Translational Medicine . 7 (1): 63. doi : 10.1186/1479-5876-7-63 . PMC 2719595. PMID 19619321 .

[2] Carter, BZ; Mak, DH; Woessner, R; Gross, S; Schober, WD; Estrov, Z; Kantarjian, H; Andreeff, M (2009 年 5 月 21 日)。「ARRY-520 による KSP の阻害は、AML 細胞においてミトコンドリア経路を介して細胞周期のブロックと細胞死を誘導する」。白血病。23 ( 10 ) : 1755–1762。doi :10.1038/leu.2009.101。PMC 3593228。PMID 19458629。

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[Herper-4] Herper, Matthew (2013年10月31日). 「Array Biopharmaが新しい骨髄腫治療薬の市場投入までの道のりを発表」. Forbes . 2014年2月5日閲覧。

[5] Owens, B. (2013). 「キネシン阻害剤が初の重要な試験に向けて前進」Nature Medicine . 19 (12): 1550. doi : 10.1038/nm1213-1550a . PMID 24309639.

[6] オシオ、EM; PG、リチャードソン。ラージクマール、SV;パルンボ、A.マテオス、MV;オーロウスキー、R.クマール、S.ウスマニ、S.ルードマン、D.ニースヴィツキー、R.アインゼレ、H.アンダーソン、KC;マサチューセッツ州ディモプロス。アヴェ・ロワゾー、H.メルクヴィスト、UH;トゥレッソン、I.メルリーニ、G.ショット、R.マッカーシー、P.ベルグサゲル、L.チム、J. JJ、ラウエルタ。シャー、J.リーマン、A.ミカエル、J.ツウィーグマン、Ｓ．ロニアル、Ｓ．コメンツォ、R.チャン、ウィスコンシン州。モロー、P. (2013)。「 2013 年の多発性骨髄腫における新薬と新しい作用機序: 国際骨髄腫ワーキンググループ (imwG) からの報告」。白血病。28 ( 3 ) : 525–542。doi : 10.1038 /leu.2013.350。PMC 4143389。PMID 24253022。

[7] 「Array BioPharma、2013年欧州血液学会でARRY-520とKyprolisの併用試験の中間結果が良好であると発表」デンバーポスト。2013年6月17日。 2013年12月16日閲覧。

[8] Lee, HC; Shah, JJ; Orlowski, RZ (2013). 「二重難治性多発性骨髄腫の治療に対する新たなアプローチ」。米国臨床腫瘍学会教育書。33 : 302–306。doi : 10.1200 /EdBook_AM.2013.33.e302。PMC 3762449。PMID 23714530。

[9] フィラネシブ（ARRY-520）は、多発性骨髄腫の重篤な前治療を受けた患者に引き続き有望な結果を示している（ASH 2013）

[10] Speights, Keith (2013年12月14日). 「今週の3つの恐ろしいヘルスケア株」. Fool.com . 2014年4月7日閲覧。

[11] Ocio, Enrique M; Mitsiades, Constantine S; Orlowski, Robert Z; Anderson, Kenneth C (2014 年 2 月). 「多発性骨髄腫における今後の薬剤と治療の方向性」. Expert Review of Hematology . 7 (1): 127–141. doi :10.1586/17474086.2014.858595. PMC 4157182. PMID 24350987.

[12] Chari, A; Htut, M; Zonder, JA; Fay, JW; Jakubowiak, AJ; Levy, JB; Lau, K; Burt, SM; Tunquist, BJ; Hilder, BW; Rush, SA; Walker, DH; Ptaszynski, M; Kaufman, JL (2016 年 11 月 15 日)。「再発性/難治性多発性骨髄腫患者に対するフィラネシブ、ボルテゾミブ、デキサメタゾンの併用療法の第 1 相用量漸増試験」。Cancer。122 ( 21 ) : 3327–3335。doi : 10.1002/cncr.30174。PMC 6857452。PMID 27433944。