脱分極による抑制の抑制

脱分極誘導性抑制は、中枢神経系におけるエンドカンナビノイド機能の古典的かつ最初の電気生理学的例です。脱分極誘導性抑制がカンナビノイドCB1受容体機能に依存していることが実証される前は、 in vitro でエンドカンナビノイドを介した効果を生み出す方法はありませんでした。

脱分極誘導による抑制の抑制は、脳スライス実験（つまり、軸索とシナプスが損傷していない 300～400 μm の脳スライス）で典型的に生成されます。この実験では、1 つのニューロンが 1 ～ 10 秒間「脱分極」されます（ニューロン膜全体の通常の -70 mV の電位が、通常 -30 ～ 0 mV に低下します）。脱分極後、抑制性GABA媒介神経伝達が低下します。これは、脱分極ニューロンから放出される内因性カンナビノイドによって引き起こされることが実証されています。このカンナビノイドは近くのニューロンに拡散し、シナプス前で作用して神経伝達物質の放出を低下させるCB1受容体に結合して活性化します。

脱分極によって誘発される抑制の抑制は、1992 年に Vincent ら (1992) によって小脳のプルキンエ細胞で発見され、その後Pitler と Alger (1992) によって 海馬で確認されました。

これらの研究グループは、中枢神経系の主な抑制性神経伝達物質であるGABAに対する大型錐体投射ニューロンの反応を研究していました。 GABAは、通常、脳の多くの領域にある小型介在ニューロンによって放出され、海馬の CA1錐体ニューロンや小脳のプルキンエ細胞などの一次ニューロンの活動を抑制する働きがあります。 これらの細胞上の GABA 受容体が活性化すると、イオンチャネル型であれ代謝チャネル型であれ、通常は塩化物イオンが標的細胞に流入します。 塩化物イオンによる負電荷の蓄積により、標的細胞が過分極し、活動電位が発生しにくくなります。したがって、細胞を過分極させるイオン電流はすべて抑制電流と呼ばれます。

海馬と小脳の投射ニューロンを用いた実験で、両グループは、これらの細胞における一連の活動電位が、GABA 作動性介在ニューロンによって引き起こされる抑制電流の一時的な減少をもたらすことに気付きました。この抑制電流の減少は、標的細胞の脱分極によって簡単に引き起こすことができるため、この現象は脱分極誘導抑制抑制と名付けられました。脱分極誘導抑制抑制は、当初は海馬の CA1 ニューロンと小脳のプルキンエ細胞で発見されましたが、かなり普遍的な現象であり、大脳基底核、皮質、扁桃体、視床下部など、脳の他の領域でも実証されています(Katonaら2001、Joら2005、Bodorら2005、Matyasら2006)。

脱分極によって誘発される抑制の抑制は、次の 2 つの理由によりシナプス前神経伝達物質の放出が減少することによるものと考えられています。

1. GABA で満たされた単一のシナプス前小胞の放出によって引き起こされる自発的に誘発される抑制性シナプス後電流 ( IPSC ) の大きさは変化しませんでした。
2. 外因的に投与された GABA に対する細胞反応は同じままでした。

これらの観察結果から、脱分極誘導抑制中にシナプス後細胞に変化が起こらず、GABA に対する応答性が変化しないことが示唆されました。何らかの理由で、脱分極誘導抑制抑制は、標的細胞の脱分極によって合成または放出が刺激される逆行性シナプス伝達物質によって媒介されているようです。この伝達物質はその後、シナプス前細胞に「逆方向に」拡散し、神経伝達物質の放出を減少させました。

脱分極誘導による抑制の抑制を媒介すると考えられる化学伝達物質は、2001 年に 3 つの別々のグループによって発見されました。Wilson と Nicoll (2001) は、権威ある雑誌 Nature に研究成果を発表し、他の 2 つのグループ、Kreitzer と Regehr (2001) および Ohno-Shosakuら(2001) は、別の評判の高い雑誌 Neuron の同じ号に研究成果を発表しました。

3 名の研究者はいずれも、脱分極誘発抑制におけるCB1カンナビノイド受容体の深い関与を実証しており、エンドカンナビノイドが脳内で脱分極誘発抑制抑制のメディエーターであることを示唆している。研究者らは、エンドカンナビノイドまたは THC の作用を模倣する薬物であるカンナビノイド受容体作動薬が、脱分極誘発抑制抑制によって引き起こされる抑制電流の同様の減少を引き起こす可能性があることを示した。また、脱分極誘発抑制抑制は、カンナビノイド化合物の作用を阻害する薬物であるカンナビノイド受容体拮抗薬によって防止できることも実証した。

その他の証拠は、脱分極誘導抑制における CB1 受容体の役割を裏付けています。この受容体は脳全体に広く分布しており、脱分極誘導抑制抑制が観察されているすべての領域をカバーしています (Herkenhamら、 1990)。CB1 受容体は主に GABA 作動性シナプス前末端で発現しているようで、脱分極誘導抑制抑制を媒介する優れた候補となっています (Matyasら、 2006、Katonaら、 1999)。2005 年には、他のグループが脳の他の領域における DSI における CB1 受容体の関与を実証し始めました (Joら、 2005、Bodorら、 2005)。最後に、脱分極誘導抑制抑制研究は、CB1 受容体を遺伝的に「ノックアウト」したマウスにようやく適用されました。これまでのところ、これらのノックアウトマウスは脳のどの領域でも DSI を呈することは知られておらず、CB1 受容体が DSI の重要な媒介物であることを示唆しています (Kreitzer & Regehr 2001a、Ohno-Shosaku et al. 2002)。

脱分極誘導性抑制の抑制がエンドカンナビノイドによって媒介されるという発見により、CB1 受容体とエンドカンナビノイドの両方が脳内に広く分布している理由がようやく説明されました。脱分極誘導性抑制の抑制は短期可塑性の非常に一般的な形態であるため、一般的な神経伝達物質によって媒介される必要があります。このシグナル伝達方法でアナンダミドや2-アラキドノイルグリセロールなどのエンドカンナビノイドを使用することは、両方の分子がすべての細胞の基本構成要素である細胞膜の脂質から比較的簡単に合成できるため、非常に論理的です。したがって、脱分極誘導性抑制の抑制はエンドカンナビノイドによって媒介される主要な皮質プロセスであり、長期増強など、多くの形態の皮質可塑性およびシナプス強化に寄与している可能性があります(Carlsonら、 2002 年)。

小脳の研究中に、Kreitzer らはプルキンエ細胞の脱分極が、登上線維と平行線維の両方からこれらの細胞への興奮性入力の一時的な減少を引き起こす可能性も発見しました (Kreitzerら、 2001b)。この現象は脱分極誘発性興奮抑制 (DSE) と呼ばれ、DSI との違いは放出が減少する神経伝達物質の種類のみです。DSI の場合、結果として抑制性 GABA 放出が減少するのに対し、DSE の場合は興奮性グルタミン酸放出が減少する効果があります。DSE は脳の他の領域でも発生することがわかっていますが、このプロセスにおけるエンドカンナビノイド受容体 CB1 の関与の証拠は DSI ほど確固たるものではありません。DSI と DSE は両方とも CB1ノックアウト マウスで研究されています。いくつかのグループは、これらのマウスでは DSI と DSE の両方が欠損していることを示しており、他のグループは、ノックアウトマウスでは DSI ではなく DSE が依然として誘発されることを示している (Ohno-Shosaku et al. 2002、Hajos et al. 2001)。

エンドカンナビノイドも DSE を媒介する可能性がありますが、その媒介は未知のカンナビノイド受容体です。いくつかの研究では、アナンダミドがカプサイシンの効果を媒介する受容体であるバニロイド受容体 VR1に結合できることが示されています。この受容体は脳内に存在し、この受容体でのアナンダミドの作用が DSE に寄与する可能性があります (Cristinoら2006、Hajosら2002)。ただし、DSE は現在ほとんど調査されていない現象であり、確固たる結論を導き出すにはさらなる研究が必要です。

• Bodor AL、Katona I、Nyiri G、Mackie K、Ledent C、Hajos N、Freund TF (2005 年 7 月)。「ラット体性感覚皮質におけるエンドカンナビノイドシグナル伝達: 層の違いと特定の介在ニューロンタイプの関与」。J Neurosci . 25 (29): 6845–6856. doi : 10.1523/JNEUROSCI.0442-05.2005 . PMC  6725346 . PMID  16033894。
• Carlson G、Wang Y、Alger BE。（2002）エンドカンナビノイドは海馬におけるLTPの誘導を促進する。Nat Neurosci。8月;5(8):723-4。
• Cristino L、de Petrocellis L、Pryce G、Baker D、Guglielmotti V、Di Marzo V. (2006) マウス脳におけるカンナビノイドタイプ 1 およびバニロイド一過性受容体電位バニロイドタイプ 1 受容体の免疫組織化学的局在。Neuroscience。4 月 5 日、印刷中。
• Hajos N, Freund TF. (2002) 海馬興奮性線維と抑制性線維におけるカンナビノイド感受性受容体の薬理学的分離。神経薬理学。9月;43(4):503-10。
• Hajos N, Ledent C, Freund TF. (2001) 新規カンナビノイド感受性受容体が海馬におけるグルタミン酸シナプス伝達の阻害を媒介する。神経科学。106(1):1-4。
• Herkenham M, Lynn AB, Little MD, Johnson MR, Melvin LS, de Costa BR, Rice KC. (1990) 脳におけるカンナビノイド受容体の局在 Proc Natl Acad Sci US A. Mar;87(5):1932-6.
• Jo YH、Chen YJ、Chua SC Jr、Talmage DA、Role LW。（2005）食欲関連神経回路におけるエンドカンナビノイドとレプチンシグナル伝達の統合。Neuron。12月22日;48(6):1055-66。
• Katona I, Rancz EA, Acsady L, Ledent C, Mackie K, Hajos N, Freund TF. (2001) 扁桃体における CB1 カンナビノイド受容体の分布と GABA 作動性伝達の制御における役割。J Neurosci. 12 月 1 日;21(23):9506-18。
• Katona I, Sperlagh B, Sik A, Kofalvi A, Vizi ES , Mackie K, Freund TF. (1999) シナプス前に位置する CB1 カンナビノイド受容体は特定の海馬介在ニューロンの軸索末端からの GABA 放出を制御する。J Neurosci. 6 月 1 日;19(11):4544-58。
• Kreitzer AC, Regehr WG. (2001a). 内因性カンナビノイドによるプルキンエ細胞への興奮性シナプス前カルシウム流入の逆行性抑制。ニューロン。29(3):717-27
• Kreitzer AC, Regehr WG. (2001b) 小脳の脱分極誘導による抑制は内因性カンナビノイドによって媒介される。J Neurosci. 10月15日;21(20):RC174。
• Matyas F, Yanovsky Y, Mackie K, Kelsch W, Misgeld U, Freund TF. (2006) ラット基底核におけるタイプ1カンナビノイド受容体の細胞内局在。神経科学。137(1):337-61。
• Ohno-Shosaku T, Tsubokawa H, Mizushima I, Yoneda N, Zimmer A, Kano M. (2002) シナプス前カンナビノイド感受性は海馬シナプスにおける脱分極誘導性逆行性抑制の主な決定因子である。J Neurosci. 5月15日;22(10):3864-72。
• 大野正作 孝文、前島 剛志、加納 正之 (2001) 内因性カンナビノイドは脱分極したシナプス後ニューロンからシナプス前終末への逆行性シグナルを媒介する。ニューロン 29(3):729-38
• Pitler TA、Alger BE. (1992)。シナプス後スパイクの発火は海馬錐体細胞のシナプスGABAA応答を減少させる。J Neurosci. 12:4122-4132。
• Vincent P、Armstrong CM、Marty A. (1992) ラット小脳プルキンエ細胞における抑制性シナプス電流：シナプス後脱分極による調節。J. Physiol. 456、p. 453–471。
• Wilson RI、Nicoll RA. (2001) 内因性カンナビノイドは海馬シナプスにおける逆行性シグナル伝達を媒介する。Nature. 410(6828):588-92

• Alger BE. (2002). シナプス伝達の調節における逆行性シグナル伝達：エンドカンナビノイドに焦点を当てる。Prog Neurobiol. 68:247-286.
• Freund TF、Katona I、Piomelli D. (2003)。シナプスシグナル伝達における内因性カンナビノイドの役割。Physiol Rev. 83:1017-1066。