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ハイナントキシン（HNTX）は、中国の鳥グモHaplopelma hainanumの毒に含まれる神経毒です。ハイナントキシンは、テトロドトキシン感受性電位依存性ナトリウムチャネルを特異的に阻害し、神経筋伝達を遮断して麻痺を引き起こします。[1] [2]現在、13種類のハイナントキシンが知られていますが（HNTX-I～HNTX-XIII）、詳細に調査されているのはHNTX-I、-II、-III、-IV、-Vのみです。[3]
出典
HNTX-I、HNTX-III、HNTX-IV、HNTX-Vは、中国産の鳥グモHaplopelma hainanum（= Ornithoctonus hainana、Selenocosmia hainana）によって生成される。[1] [2] [4 ] [5 ] [6 ] [7] [8] [9] [10] [11]
化学
構造
ハイナントキシン I、III、IV、V は、阻害剤システイン ノット(ICK) モチーフ を形成する 3 つのジスルフィド結合の存在を含め、高い相同性を示します。
HNTX-I
O. hainanaの毒の主成分はHNTX-Iです。[12] 33個のアミノ酸残基を持ち、総分子量は3605-3608 Daです。HNTX-Iには、短い三本鎖の反平行βシートと4つのβターンが含まれています。[4]アミノ酸残基His28とAsp26は、HNTX-Iの生物活性に必要です。[13]
HNTX-II
HNTX-IIの分子量は4253 Daで、37個のアミノ酸残基から構成されています。HNTX-IIの完全なアミノ酸配列はNH2-LFECSV SCEIEK EGNKD CKKKK CKGGW KCKFN MCVKV-COOHです。[14]
HNTX-III
HNTX-IIIの構造は33～35個のアミノ酸残基から構成され、Asp7とCys9、Tyr21とSer23、Lys27とVal30が結合したベータシートを形成している。[6] [8]
HNTX-IV
HNTX-IVは35個のアミノ酸残基を持ち、総分子量は3989 Daである。第1鎖は反平行βシートからなる。[11] HNTX-IVの完全なアミノ酸配列はNH2-ECLGFG KGCNPS NDQCCK SSNLVC SRKHRW CKYEI-CONH2である。[11] Lys 27、His28、Arg29、Lys 32は神経活性アミノ酸残基である。[1] [5] [10]
HNTX-V
HNTX-Vは35個のアミノ酸残基から構成されています。[2] HNTX-Vの全アミノ酸残基配列はNH2-ECLGFG KGCNPS NDQCCK SANLVC SRKHRW CKYEI-COOHです。HNTX-Vの活性結合部位では、Lys27とArg 29が最も重要です。[2]
ターゲット
チャネル
ハイナントキシンは、テトロドトキシン感受性（TTX-S）電位依存性ナトリウムチャネル（VGSC）を選択的に阻害する。[1] [5] [6] [9]電位依存性Ca2+チャネル（VGCC）、テトロドトキシン抵抗性（TTX-R）VGSCおよび整流遅延型カリウムチャネルは影響を受けない。[8] HNTX-IIIおよびHNTX-IVは、フウェントキシンIファミリーの一部である。[3] [8]フウェントキシンIファミリーの毒素は、ナトリウムチャネルのサイト1に結合すると考えられている。他のハイナントキシンは、ナトリウムチャネルのサイト3に結合します。HNTX-Iは、アフリカツメガエル卵母細胞で発現した哺乳類のNav1.2および昆虫のpara/tipEチャネルを特異的に阻害する。HNTX-Iは、脊椎動物のTTX-S VGSCの弱い拮抗薬であるが、昆虫のVGSCに対してはより強力である。[4] [10]
親和性
ナトリウムチャネルを遮断するには、静電相互作用または水素結合が必要である。静電相互作用にとって重要なのは、毒素内の正に帯電した領域の存在である。なぜなら、ナトリウムチャネルの受容体部位には多くの負に帯電した残基が含まれているからである。[1] [2] HNTX-Iでは、正に帯電した残基と近接する疎水性パッチがナトリウムチャネルへの結合に最も影響を与えている。[4] HNTX-IVには、アミノ酸Arg26、Lys27、His28、Arg29、およびLys32を含む正に帯電したパッチがあり、そのうちLys27、Arg29、およびLys32がTTX-S VGSCとの相互作用に最も重要である。 [10] [15] HNTX-Vはまた、TTX-S VGSCとの結合を担う正に帯電したアミノ酸の界面を示し、ここでもLys27とArg29が最も重要である。正に帯電したパッチの微妙な違いにより、静電特性が変化し、薬理効果が変化する可能性があります。[4]
表1:ハイナントキシンの4つのサブグループのIC50値
作用機序
HNTX-I、HNTX-III、HNTX-IV、およびHNTX-Vは、TTXと同様に、電位依存性ナトリウムチャネルのサイト1に結合し、それによってチャネル孔をブロックすると考えられています。これらは、活性化および不活性化の速度論を変化させません。[1] [4] VGSCのイオン選択性は、ハイナントキシンによって変化しません。[8] [9] HNTX-IIの作用機序は不明ですが、ナトリウムチャネルが関与している可能性は低いです。[14]
毒性
症状
ハイナントキシンは脊椎動物と無脊椎動物の両方に影響を及ぼす可能性がある。HNTX-Iは昆虫やネズミに重大な影響を及ぼさない。[2] [12] HNTX-IIIとHNTX-IVはネズミの横隔膜筋と精管平滑筋の自発収縮を引き起こす。 [8] [9] HNTX-IIIとHNTX-IVはゴキブリを麻痺させることができ、HNTX-IVはネズミさえも麻痺させることができる。[15]
LD50
HNTX-IIをマウスの脳室内に注射すると、LD50は1.41μg/gとなる。マウスのHNTX-IVの腹腔内LD50値は0.2mg/kgである。[8] [9] HNTX-IIIはHNTX-IVの40倍の効力がある。[8]
治療目的の使用
HNTX-IIIとHNTX-IVは、サソリButhus martensiiの毒液に含まれる毒性タンパク質である毒素BMK-Iに対して拮抗作用を有する。[8]
参考文献
- ^ abcdef Li D et al. ハイナントキシン-IVの構造活性相関と活性および不活性ナトリウムチャネル遮断薬の構造決定。J Biol Chem. 2004年9月3日;279(36):37734-40。Epub 2004年6月16日。
- ^ abcdefg Xiao YC、Liang SP。クモSelenocosmia hainanaの毒から抽出したテトロドトキシン感受性ナトリウムチャネル阻害剤、ハイナントキシンVの精製と特性評価。Toxicon。2003年5月;41(6):643-50。
- ^ ab 「UniProtKBのファミリー:%22huwentoxin-1ファミリー%22」。
- ^ abcdefg Li D, et al. 中国産鳥蜘蛛Selenocosmia hainana由来の新規昆虫ナトリウムチャネル阻害剤、ハイナントキシン-Iの機能と溶液構造。FEBS Lett. 2003年12月18日;555(3):616-22。
- ^ abc Xu X et al. S12A-HNTX-IVおよびR29A-HNTX-IVの固相合成および生物学的特性評価：ハイナントキシンIVの2つの変異体。Sheng Wu Gong Cheng Xue Bao。2005年1月;21(1):92-6。
- ^ abc Zeng XZ et al. Jingzhaotoxin-Iの1H-NMR共鳴の配列特異的割り当てと二次構造の決定. Acta Biochim Biophys Sin (上海). 2005年8月;37(8):567-72.
- ^ 本間 徹他. イソギンチャク Actinia equina の攻撃的器官である acrorhagi からの新規ペプチド毒素. Toxicon. 2005 年 12 月 1 日;46(7):768-74. Epub 2005 年 9 月 23 日.
- ^ abcdefghijk Xiao Y, Liang S. 2種類のクモ毒による神経テトロドトキシン感受性Na+チャネルの阻害：ハイナントキシンIIIおよびハイナントキシンIV。Eur J Pharmacol. 2003年9月5日;477(1):1-7。
- ^ abcde Xiao YC、Liang SP.新規クモ毒素であるハイナントキシン-IVによるラットの後根神経節ニューロンにおけるナトリウムチャネルの阻害。シェン・ウー・フア・シュエ・ユウ・シェン・ウー・ウー・リー・シュエ・バオ（上海）。 2003 年 1 月;35(1):82-5。
- ^ abcd Liu Y et al. 正に帯電した表面パッチは、ハイナントキシン-IVが電位依存性ナトリウムチャネルに結合するために重要である。J Pept Sci. 2012年10月;18(10):643-9. doi: 10.1002/psc.2451. Epub 2012年8月27日。
- ^ abc XIONG Xia et al. Arg26およびLys27変異がHNTX-IVの生物活性に及ぼす影響
- ^ ab Liu Z et al. 中国産鳥蜘蛛Selenocosmia hainana由来のテトロドトキシン感受性ナトリウムチャネルの新規拮抗薬、ハイナントキシンIVの単離と特性解析。Cell Mol Life Sci. 2003年5月;60(5):972-8。
- ^ Nicholson GM. 電圧依存性ナトリウムチャネルを標的とする昆虫選択性クモ毒素。Toxicon. 2007年3月15日;49(4):490-512。Epub 2006年12月5日。
- ^ ab Pan JY、Yu ZQ。中国鳥グモ（ Haplopelma hainanum ）からの新しい神経毒性ペプチド、ハイナントキシン-IIの単離と特性評価。Zool . Res. 2010 6:570-4。
- ^ ab Wang RL et al. 2つの昆虫毒素、フウェントキシンIIIとハイナントキシンVIの電位依存性ナトリウムチャネルに対する作用機序。浙江大学科学誌、2010年6月;11(6):451-7。